Charakterystyka produktu leczniczego nazwa produktu leczniczego



Pobieranie 137.11 Kb.
Data03.05.2016
Rozmiar137.11 Kb.
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Rivastin, 3 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka zawiera 3 mg rywastygminy (w postaci wodorowinianu, Rivastigmine hydrogen tartrate).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułki, twarde.
Wieczko i korpus kapsułki: w kolorze pomarańczowym.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie objawowe łagodnej do średnio zaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.

Leczenie objawowe łagodnej do średnio zaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Sposób podawania:

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona.

Rozpoznanie należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy możliwa jest opieka osoby odpowiedzialnej za regularne przyjmowanie produktu przez pacjenta.

Rywastygminę należy przyjmować dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułkę należy połykać w całości.


Dawka początkowa:

1,5 mg dwa razy na dobę.


Ustalanie optymalnej dawki:

Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę. Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, jest możliwe w przypadku dobrej tolerancji obecnie stosowanej dawki i może być rozważane po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką.

Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek. W razie utrzymywania się działań niepożądanych, należy zmniejszyć dawkę dobową do poprzedniej, dobrze tolerowanej dawki lub należy przerwać leczenie.
Dawka podtrzymująca:

Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działania terapeutycznego, pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt w największej, dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę.

Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się działanie terapeutyczne. Z tego względu należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne rywastygminy, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nie nastąpi korzystna zmiana dotycząca złagodzenia objawów otępienia, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego.

Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie rywastygminą. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1).

Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, trwających dłużej niż 6 miesięcy.
Wznowienie leczenia:

Jeżeli przerwano podawanie produktu na dłużej niż kilka dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać się tak jak opisano powyżej.


Zaburzenie czynności nerek i wątroby:

Ze względu na zwiększenie ekspozycji u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji (patrz punkt 5.2).

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Dzieci:

Nie zaleca się stosowania rywastygminy u dzieci.


4.3 Przeciwwskazania
Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów:

  • ze stwierdzoną nadwrażliwością na rywastygminę, inne karbaminiany lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu,

  • z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na brak badań w tej grupie pacjentów.


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż kilka dni, należy wznawiać podawanie produktu stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów).
Ustalanie optymalnej dawki: Działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) obserwowano krótko po zwiększeniu dawki. Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie rywastygminy (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia żołądkowo - jelitowe, takie jak nudności i wymioty, mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki. Wymienione działania niepożądane są częstsze u kobiet. U pacjentów z chorobą Alzheimera może wystapić zmniejszenie masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą, należy kontrolować masę ciała pacjenta.
W razie nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą, należy dostosować dawkę, jak jest zalecane w punkcie 4.2. Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Takie przypadki występowały zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub dużych dawkach rywastygminy.
Tak, jak w przypadku innych leków cholinomimetycznych, rywastygminę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8).
Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a także u pacjentów z predyspozycjami do tych chorób.
Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycjami do tych chorób.


Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z bardzo zaawansowaną postacią otępienia w chorobie Alzheimera lub w przebiegu choroby Parkinsona, innymi typami otępienia lub innymi typami zaburzenia pamięci (np. związane z wiekiem pogorszenie funkcji poznawczych), dlatego nie zaleca się stosowania rywastygminy w tej grupie pacjentów.
Podobnie, jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Nasilenie (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) i zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia obserwowano u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zdarzenia te doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. z powodu drżenia - 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem tych działań niepożądanych.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie, o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Zaleca się ostrożność przy wyborze środka do znieczulenia. W razie potrzeby można rozważyć zmianę dawkowania lub tymczasowe przerwanie leczenia.

Ze względu na działanie farmakodynamiczne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi lekami cholinomimetycznymi; rywastygmina może wpływać na działanie leków antycholinergicznych. Zaleca się ostrożność przy wyborze środka do znieczulenia. W razie potrzeby można rozważyć zmianę dawkowania lub tymczasowe przerwanie leczenia.


W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcji

farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną.

Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez warfarynę.

W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny, nie obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym.

Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi lekami, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm leków metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża:

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rywastygminy w czasie ciąży. U szczurów i królików nie zaobserwowano wpływu rywastygminy na płodność ani rozwój zarodka i płodu, z wyjątkiem dawek, które były toksyczne dla matek. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.


Karmienie piersią:

U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo, czy rywastygmina przenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki stosujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Choroba Alzheimera może powodować stopniowe pogarszanie się zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W związku z tym, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych u pacjentów z otępieniem, leczonych rywastygminą, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.
4.8 Działania niepożądane
Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej wrażliwe od mężczyzn na wystąpienie jako działań niepożądanych zaburzeń żołądkowo - jelitowych oraz zmniejszenia masy ciała.
Następujące działania niepożądane wymienione poniżej w Tabeli 1, obserwowano u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych rywastygminą:

Uszeregowano je wg częstości występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki, częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych)


Tabela 1


Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo rzadko


Zakażenie dróg moczowych




Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często


Brak łaknienia




Zaburzenia psychiczne
Często

Niezbyt często

Bardzo rzadko


Pobudzenie, splątanie

Bezsenność, depresja

Omamy



Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często

Często


Niezbyt często

Rzadko


Bardzo rzadko


Zawroty głowy

Bóle głowy, senność, drżenie

Omdlenie


Drgawki

Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu u pacjentów z chorobą Parkinsona)




Zaburzenia serca
Rzadko
Bardzo rzadko


Dławica piersiowa


Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia)


Zaburzenia naczyniowe
Bardzo rzadko


Nadciśnienie tętnicze




Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często

Często


Rzadko

Bardzo rzadko


Częstość nieznana


Nudności, wymioty, biegunka

Bóle brzucha i dyspepsja

Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

Krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki

Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4).




Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często


Zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby




Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często

Rzadko


Częstość nieznana


Nadmierne pocenie

Wysypka

Świąd



Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często

Niezbyt często




Uczucie zmęczenia, astenia, złe samopoczucie

Przypadkowy upadek


Badania diagnostyczne
Często


Zmniejszenie masy ciała



Dodatkowo obserwowano po zastosowaniu rywastygminy w postaci systemu transdermalnego następujące działania niepożądane: niepokój, majaczenie, gorączka (często).


W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, leczonych rywastygminą.
Tabela 2


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często


Brak łaknienia, odwodnienie




Zaburzenia psychiczne
Często


Bezsenność, lęk, niepokój




Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często

Często


Niezbyt często

Drżenie


Zawroty głowy, senność, ból głowy, nasilenie choroby Parkinsona, spowolnienie ruchowe, dyskineza

Dystonia



Zaburzenia serca
Często

Niezbyt często




Bradykardia

Migotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy


Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często

Często



Nudności, wymioty

Biegunka, ból brzucha i niestrawność, nadmierne wydzielanie śliny


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często


Zwiększona potliwość




Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często

Sztywność mięśni




Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często


Męczliwość i astenia, zaburzenia chodu



Tabela 3 przedstawia odsetek i liczbę pacjentów uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona.


Tabela 3


Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u chorych z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

Rywastygmina

n (%)

Placebo

n (%)

Wszyscy badani pacjenci

Wszyscy pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi



362 (100)
99 (27,3)

179 (100)
28 (15,6)

Drżenie

Upadek


Choroba Parkinsona (nasilenie)

Nadmierne wydzielanie śliny

Dyskineza

Parkinsonizm

Hipokineza

Zaburzenia ruchu

Spowolnienie ruchowe

Dystonia


Zaburzenia chodu

Sztywność mięśni

Zaburzenia równowagi

Sztywność mięśniowo-kostna

Stężenie mięśni

Zaburzenia motoryczne



37 (10,2)

21 (5,8)


12 (3,3)

5 (1,4)


5 (1,4)

8 (2,2)


1 (0,3)

1 (0,3)


9 (2,5)

3 (0,8)


5 (1,4)

1 (0,3)


3 (0,8)

3 (0,8)


1 (0,3)

1 (0,3)


7 (3,9)

11 (6,1)


2 (1,1)

0

1 (0,6)



1 (0,6)

0

0



3 (1,7)

1 (0,6)


0

0

2 (1,1)



0

0

0





4.9 Przedawkowanie
Objawy:

W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych ani przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą. Objawami przedawkowania były: nudności, wymioty i biegunka, nadciśnienie tętnicze lub omamy. Ze względu na znane działanie wagotoniczne inhibitorów acetylocholinoesterazy na akcję serca, mogą również wystąpić: bradykardia i (lub) omdlenia. W jednym przypadku produkt został przyjęty w dawce 46 mg; po zastosowaniu leczenia zachowawczego objawy przedawkowania ustąpiły w ciągu 24 godzin.


Leczenie:

Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 1 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach

bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W razie wystąpienia innych działań niepożądanych, należy zastosować leczenie objawowe, jeśli jest konieczne.
W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej.

Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory cholinoesterazy, kod ATC: N06D A03.
Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.
Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn, produkt podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą było podobne do hamowania aktywności AChE.
Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego

Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, za pomocą których oceniano wyniki, w regularnych odstępach czasu, w trakcie 6-miesięcznego leczenia. Zastosowano: skalę ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) - ocena zdolności poznawczych, skalę CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change) - ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza uwzględniająca udział opiekuna, oraz skalę PDS (Progressive Deterioration Scale) – dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w pracach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.


U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10–24.
Wyniki pacjentów odpowiadających na leczenie, zebrane w dwóch (z trzech) wieloośrodkowych, 26- tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego przedstawiono w Tabeli 4, poniżej.

Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta, zdefiniowano a prori jako: poprawę stanu klinicznego o przynajmniej 4 punkty wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę przynajmniej o 10% stanu klinicznego w skali PDS.


Dodatkowo w tej samej tabeli zamieszczono dane dotyczące retrospektywnie zdefiniowanej reakcji na leczenie. W przypadku wtórnej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa stanu klinicznego o 4 punkty lub większa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej wg tej definicji dla pacjentów otrzymujących dawkę 6–12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów.
Tabela 4





Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%)





Pacjenci, którzy zostali

włączeni do badania

Pacjenci poddani ostatniej

obserwacji

Kryterium oceny

odpowiedzi

Rywastygmina

6–12 mg

N=473


Placebo

N=472

Rywastygmina

6–12 mg

N=379


Placebo

N=444


ADAS-Cog: poprawa stanu

klinicznego o co najmniej

4 punkty


21***


12

25***

12

CIBIC-Plus: poprawa stanu

klinicznego




29***

18

32***

19

PDS: poprawa stanu

klinicznego o co najmniej 10%



26***

17

30***

18


Poprawa stanu klinicznego

o co najmniej 4 punkty w

skali ADAS-Cog, przy

braku pogorszenia w skali

CIBIC-Plus i PDS


10*


6


12**

6


*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym, kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10–24. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach w 6-miesięcznym okresie leczenia.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabela 5


Otępienie związane z

chorobą Parkinsona

ADAS-Cog

Rywastygmina


ADAS-Cog

Placebo


ADCS-CGIC

Rywastygmina


ADCS-CGIC

Placebo


Populacja ITT + RDO
Średnie wartości

wyjściowe ± SD

Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD


(n=329)

23,8 ± 10,2


2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5


-0,7 ± 7,5

(n=329)

nd
3,8 ± 1,4



(n=165)

nd
4,3 ± 1,5



Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Wartość p w porównaniu z placebo


2,881

<0,0011


nd

0,0072



Populacja ITT – LOCF
Średnie wartości

wyjściowe ± SD

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD




(n=287)
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4


(n=154)
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5

(n=289)
nd
3,7 ± 1,4


(n=158)
nd
4,3 ± 1,5


Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Wartość p w porównaniu z

placebo


3,541
< 0,0011


nd
< 0,0012


1 Na podstawie ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

2 Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za pomocą testu van Elterena

ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Ostu): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej

nd – nie dotyczy
Chociaż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6).
Tabela 6


Otępienie związane z

chorobą Parkinsona

ADAS-Cog

Rywastygmina


ADAS-Cog

Placebo


ADCS-CGIC

Rywastygmina


ADCS-CGIC

Placebo





Pacjenci z omamami

wzrokowymi

Pacjenci bez omamów

wzrokowych

Populacja ITT + RDO
Średnie wartości

wyjściowe ± SD

Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD


(n=107)
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,2


(n=60)
27,4 ± 10,4
-2,1 ± 8,3

(n=220)
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,6


(n=101)
22,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9


Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Wartość p w porównaniu z placebo


4,271
0,0021


2,091
0,0151





Pacjenci z umiarkowanym

otępieniem (MMSE 10-17)

Pacjenci z łagodnym

otępieniem (MMSE 18-24)

Populacja ITT + RDO
Średnie wartości

wyjściowe ± SD

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD



(n=87)
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4


(n=44)
33,7 ± 10,3
-1,8 ± 7,2

(n=237)
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7


(n=115)
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5


Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Wartość p w porównaniu z

placebo


4,731
0,0021

2,141
0,0101

1 Na podstawie ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrieved Drop Outs (pacjenci,którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane)


5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie:

Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie. Na skutek oddziaływania produktu z jego enzymem docelowym, zwiększenie biodostępności jest około 1,5 raza większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36%±13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie produktu (tmax) o 90 min, zmniejsza wartość Cmax i zwiększa wartość AUC o około 30%.


Dystrybucja:

Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8–2,7 l/kg.


Metabolizm:

Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%). Badania in vitro oraz badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/godz. po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/godz. po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.


Wydalanie:

W moczu nie stwierdzono nie zmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy, znakowanej izotopem 14C, wydalanie z moczem jest szybkie i prawie całkowite (>90%), w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu.


Stosowanie u osób w podeszłym wieku:

W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, będących w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.


Stosowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby:

U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminy była ponad dwukrotnie większa.


Stosowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek:

U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości Cmax i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednakże, wartości Cmax i AUC nie zmieniały się u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wykonane na szczurach, myszach i psach wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka.
Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 104 razy większe narażenie na produkt niż maksymalne, obserwowane klinicznie. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były negatywne.
W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych dawek tolerowanych, nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę. Jednakże, u zwierząt uzyskano wielkość dawki ok. 6-krotnie większą, w porównaniu do maksymalnej dawki u ludzi.
U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101)

Hypromeloza (6cps)

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian



Otoczka kapsułki

Sodu laurylosiarczan

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)


6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności

3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu


Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii Al/PVC/PVdC.

Opakowanie zawiera 28 lub 56 kapsułek.


Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania
Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA

ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański



8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO






©absta.pl 2016
wyślij wiadomość

    Strona główna