Niesteroidowe leki przeciwzapalne I przeciwbólowe nlpz proces zapalny



Pobieranie 47.38 Kb.
Data07.05.2016
Rozmiar47.38 Kb.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwbólowe

NLPZ



Proces zapalny
Zapalenie jest zespołem zjawisk patologicznych pojawiających się na skutek uszkodzenia tkanek, które może być spowodowane różnymi bodźcami: fizycznymi (urazy, mikrourazy), chemicznymi (substancje żrące), termicznymi, biologicznymi zewnętrznymi (bakterie- paciorkowce, gronkowce, wirusy, riketsje, ciała obce) lub wewnętrznymi (antygeny własne). Zjawiska te prowadzą do aktywacji lub zahamowania wielu układów enzymatycznych, wtórnych przekaźników i elementów układu immunologicznego. (Patrz ryc. 1.) których zadaniem jest eliminacja czynników szkodliwych i „naprawa uszkodzonej tkanki.

Z klinicznego punktu widzenia pierwszym objawem jest krótkotrwały skurcz naczyń mikrokrążenia a następnie ich rozkurcz (zaczerwienienie) i przesięk osocza. W następnym dochodzi do nacieku leukocytów i makrofagów. Zaczyna się proces fagocytozy uszkodzonej tkanki, czynników egzogennych i innych czynników wywołujących proces zapalny. Jeśli wszystko przebiega prawidłowo i zmiany są niewielkie, to proces zapalny się kończy. Jeśli uszkodzenie było znaczne lub doszło do jakich kolwiek nieprawidłowości leukocyty ulegają uszkodzeniu, a uwolnione enzymy proteolityczne rozkładają zdrową tkankę – zapalenie się rozszerza, czyli występuje stan podostry lub przewlekły.

Uszkodzona tkanka wyzwala procesy reparacyjne – wytwarzane są duże ilości włókien kolagenu i tkanki podstawowej - jeśli są trawione przez enzymy to tworzy się ziarniak. Jeśli proces wygasa tworzy się blizna.

W stawach błona maziowa znacznie przerasta i wpukla się do jamy stawu (łuszczki)(ryc. 2.b.) Zostaje uszkodzona chrząstka i nasady kości (ryc.2.c.). Pomiędzy łuszczkami tworzą się zrosty włókniste a później kostne. Zapalenie rozszerza się dalej - na tkankę łączną.

Przez cały czas trwania zapalenia występuje ból i ewentualnie gorączka.

Związki i substancje uczestniczące w procesie zapalnym nazywamy mediatorami odczynu zapalnego. (ryc.1.).

Do najważniejszych mediatorów odczynu zapalnego należą prostaglandyny.

Prostaglandyny powstają z kwasu arachidonowego przy udziale cuklooksygenaz prostaglandynowych. Schemat syntezy i rolę poszczególnych prostaglandyn przedstawiono na ryc.3.

Reasumując prostaglandyny:


  • obniżają próg bólowy

  • indukują proces zapalny

  • podwyższają temperaturę ciała

  • zmniejszają lepkość krwi

  • zwiększają wydzielanie śluzu błony śluzowej żołądka

  • nasilają diurezę (zwiększają wytwarzanie i wydalanie moczu)

Jak wspomniano, prostaglandyny powstają z kwasu arachidonowego przy udziale cuklooksygenaz prostaglandynowych (COX).


Obecnie znamy dwa rodzaje COX:

COX-1 – cyklooksygenaza konstytutywna

COX-2 – cyklooksygenaza indukcyjna

NLPZ hamują aktywność COX ale z różną siłą i selektywnością większość NLPZ to leki nie wybiórcze, hamujące obie COX. Selektywnym i nieodwracalnym inhibitorem COX-1 jest kwas acetylosalicylowy czyli aspirina, a inhibitorem COX-2 rofekoksyb i celekoksyb.
Mechanizm działania
Działanie lecznicze NLPZ

Przeciwzapalne - hamowanie aktywności COX-2 i w dużo mniejszym stopniu COX-1 w

miejscu procesu zapalnego co prowadzi do zahamowania produkcji

mediatorów odczynu zapalnego – przerywa kaskadę procesów

uczestniczących w zapaleniu



Przeciwbólowe - hamowanie aktywności COX-1 i być może COX-2 w miejscu procesu

zapalnego co hamuje produkcje mediatorów odczynu zapalnego

stymulujących receptory bólowe




Przeciwgorączkowe - hamowanie aktywności COX-1 i COX-2 w układzie nerwowym

co zmienia „nastawy” ośrodka termoregulacji. Działają tylko jeśli temperatura jest wyższa niż fizjologiczna



Zmniejszające lepkość krwi - hamowanie aktywności COX-1 w płytkach krwi

Wskazania

  • ostre i przewlekłe reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

  • zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych, zapalenie wielostawowe

  • choroby zwyrodnieniowe stawów

  • napady dny moczanowej

  • stany zapalne tkanek miękkich

  • stany zapalne ścięgien i wiązadeł stawowych, dyskopatia, zespół bolesnego barku, łokieć tenisisty

  • stany bólowe tkanek miękkich

  • pourazowe zespoły bólowe w tym bóle pooperacyjne

  • bolesne miesiączkowanie

  • migrenowe bóle głowy

  • leczenie i profilaktyka choroby niedokrwiennej serca

  • stany gorączkowe

Wskazania są konsekwencją mechanizmu działania. W procesie zapalnym wykorzystujemy działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, w zespołach bólowych działanie przeciwbólowe i w nieznacznym stopniu przeciwzapalne, w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca obniżenie lepkości krwi, w migrenowych bólach głowy działanie przeciwbólowe i obniżenie lepkości krwi.



Działania niepożądane i toksyczne:

(są konsekwencją mechanizmu działania związanego z hamowaniem syntezy prostaglandyn )



  1. Uszkodzenia przewodu pokarmowego hamowanie COX-1 w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka powoduje zmniejszenie wydzielania śluzu chroniącego żołądek przed kwaśnym sokiem żołądkowym i enzymami. Działanie miejscowo drażniące związane z charakterem chemicznym NLPZ (to kwasy).

Nadżerki, ból, krwawienia z żołądka i dolnych pięter (jelit!!!) przewodu pokarmowego, biegunki, lub zaparcia

  1. Zaburzenia czynności nerek – hamowanie czynności COX-1 i w mniejszym stopniu COX-2 (wg. ostatnich badań), co powoduje upośledzenie przepływu nerkowego. Drugi mechanizm związany z bezpośrednim działaniem drażniącym (kwasy) i krystalizacją leku w kanalikach.




  1. Uszkodzenia wątroby – działanie nie związane z hamowaniem COX. Ma charakter uszkodzenia hepatocytu.


  1. Zaburzenia czynności układu oddechowego – zahamowanie syntezy prostaglandyn sprzyja zwiększonej syntezie leukotrienów (przy udziale lipooksygenazy) co prowadzi do przesunięcia równowagi w stronę leukotrienów – czynników powodujących skurcz oskrzeli. W dużych dawkach (toksycznych) występuje bezpośrednie działanie hamujące ośrodek oddechowy


  1. Zaburzenia krzepliwości – związane z nadmiernym hamowaniem COX-1w płytkach

krwi co powoduje zwiększone niebezpieczeństwo krwawień w tym wylewów np. u osób w podeszłym wieku, z wysokim nadciśnieniem itd.


  1. Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego – bardzo rzadkie w tej grupie leków. Mechanizm nie do końca poznany prawdopodobnie związany z hamowaniem COX w nerce co zmniejsza diurezę i nasila aktywność układu renina-angiotensyna aldosteron i wtórnie może prowadzić do zaburzeń rytmu. Bardziej prawdopodobne inne mechanizmy.




  1. Zaburzenia ośrodkowe: bóle i zawroty głowy – działanie niespecyficzne może występować po każdym z leków nie tylko NLPZ-ach. Prawdopodobnie związane ze zmiana przepływu naczyniowego i wpływem na syntezę prostaglandyn w OUN.


  1. Szum w uszach – częste działanie niepożądane NLPZ szczególnie starszej generacji (niespecyficznych) mechanizm nie do końca poznany ( działanie drażniące ?)


  1. Reakcje alergiczne – w tej grupie rzadkie występują po wszystkich lekach nie tylko NLPZ-ach


  1. Nie stosować u kobiet w ciąży – zwłaszcza w pierwszym trymestrze i okresie okołoporodowym. W I trymestrze mogą działać teratogennie, w okresie okołoporodowym mogą hamować poród i zwiększać ryzyko krwawienia.


  1. Raczej nie stosować u dzieci i matek karmiących – nie przebadano wpływu zahamowania syntezy prostaglandyn na rozwój niemowląt i małych dzieci, dlatego nie należy stosować NLPZ (dmuchamy na zimne), U matek karmiących nie, gdyż leki przenikają do mleka zmieniają jego smak i mogą działać na niemowlę.


  1. U osób w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność

– u osób w podeszłym wieku zwiększa się niebezpieczeństwo wystąpienia działań niepożądanych i toksycznych NLPZ a w szczególności uszkodzenia przewodu pokarmowego, nerek, wątroby oraz wystąpienia krwawień i wylewów.


Pochodne kwasu salicylowego
Kwas salicylowy
Kwas acetylosalicylowy (Polopiryna, Aspiryna itd.)
Salicylamid (Analgan)
Najstarsza grupa.

Aspiryna to najczęściej przepisywy lek z NLPZ-ów

Selektywny i nieodwracalny inhibitor (bloker) COX-1.

W najniższych dawkach 50-100 mg, działa na płytki krwi – zmniejsza lepkość krwi

W wyższych 300-500 mg – działa przeciwbólowo i przeciwgorączkowo powyżej tych dawek działanie przeciwbólowe nie zwiększa się - jest to tzw. Efekt półapowy

W dawkach powyżej 500 mg silne działanie przeciwzapalne
Dużo działań niepożądanych i toksycznych (patrz wyżej) ponieważ silnie blokuje

COX-1 i posiada silne działanie drażniące. Do najczęstszych i najgroźniejszych działań niepożądanych należą: zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, uszkodzenie nerek, szum w uszach, astma aspirynowa

Obecnie stosowana w zapobieganiu i leczeniu choroby niedokrwiennej serca (dawki 50-100 mg), jako lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy. Rzadziej jako przeciwzapalny


Pochodne p-aminofenolu albo aniliny


Fenacetyna (Tabletki od bólu głowy) - dawno powinna być wycofana ponieważ

może powodować met-hemoglobinemię, uszkodzenie nerek,

uzależnienie i nowotwory
Paracetamol (Acenol, Coldrex, Apap itd.)
Obecnie bardzo popularny

Nie hamuje syntezy prostaglandyn na “obwodzie” tylko w OUN. Dlatego nie ma działania przeciwzapalnego.

Nie występują działania niepożądane związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn na „obwodzie” czyli można podawać u osób z chorobą wrzodową żołądka i astmą.

Uszkadza wątrobę – jest to silne i częste działanie TOKSYCZNE w szczególności przy przekroczeniu zalecanych dawek, a także u osób nadużywających etanolu lub z dysfunkcja wątroby.


Pochodne fenylopirazolonu


Aminofenazon (piramidon) - silne działanie przeciwgorączkowe (wycofany z

lecznictwa)
Noraminofenazon (Pyralgina, Tabletki przeciw grypie i od bólu głowy) –

najsilniejsze w grupie NLPZ działanie przeciwbólowe
Fenylobutazon (Butapirazol) – silne działanie przeciwzapane

Silniej blokują COX-1 niż COX-2
W wielu krajach grupa ta została wycofana z lecznictwa gdyż powoduje uszkodzenie szpiku czasami prowadzące do śmierci.

Pyralgina posiada ponadto działanie rozkurczowe, co zaważyło na pozostawieniu jej w lekospisie. (diklofenak też ma takie działanie). Jako jeden z nielicznych NLPZ może być podawana domięśniowo i dożylnie (diklofenek też)

Pochodne kwasu mefenamowego


Kwas mefenamowy (Mefacid, Parkemed)
Silniej blokuje COX-1 niż COX-2

Bardzo rzadko stosowany. W wielu krajach wycofany z obrotu. Bardzo silny, poprawia ruchliwość stawów, ale jest bardzo toksyczny - nie należy przyjmować dłużej niż

1 tydzień.
Oksykamy


Piroksykam

Silniej blokuje COX-1 niż COX-2
Grupa leków, które nie spełniły nadziei. Miały być bezpieczne i skuteczne. Skuteczność nie odbiega od średniej ale toksyczość większa.

Pochodne kwasu indolooctowego i arylooctowego


Indometacyna (Metindol, Indocid)
Silniej blokuje COX-1 niż COX-2. Przez wielu uważana za względnie selektywnego inhibitora COX-1.

Jeden z najsilniejszych NLPZ o działaniu przeciwzapalnym. Dużo działań niepożądanych podobnych do tych wywoływanych przez aspirynę.

Obecnie rzadko stosowana


Diclofenak
Ma podobne powinowactwo do COX-1 jak i COX-2, ale silniej blokuje COX-2 niż

COX-1.

Jedno z silniejszych działań przeciwzapalnych i przeciwbólowych. !!

Posiada działanie rozkurczające mięśnie gładkie (jak pyralgina-patrz wyżej) !!

Hamuje syntezę leukotrienów – nie powiniem powodować astmy aspirynowej !!!

Działanie hepatotoksyczne jest silne. Opisano 4 przypadki śmierci w wyniku uszkodzenia wątroby – ale 2 wątpliwe (były przyjmowane inne leki). Pozostałe działania niepożądane, uboczne i toksyczne jak przy innych NLPZ.

Pochodne kwasu propionowego


Ibuprofen
Flurbiprofen
Ketoprofen (Profenid, Ketonal)
Naproksen (Anapran, Naproxen) – może przerywać napady dny

moczanowej
Silniej blokują COX-1 niż COX-2.

Skutecznością i bezpieczeństwem dorównują diklofenakowi, ale w mniejszym stopniu uszkadzają wątrobę. Nie hamują syntezy leukotrienów, nie posiadają działania rozkurczającego.

Mają dodatkowe, ośrodkowe mechanizmy działania przeciwbólowego, co powoduje, że efekt przeciwbólowy ujawnia się przy niższych, a więc bezpieczniejszych dawkach. I to było powodem zakwalifikowania ibuprofenu do leków OTC. Przy wyższych dawkach wymagających równoczesnego silnego efektu przeciwzapalnego leki te mogą być słabsze i gorzej tolerowane od innych NLPZ

Pozbawione grupy karboksylowej
Selektywnie blokują COX-2


Etodolak

Nabumeton


Tenidab

Tebufelon

Nimesulid (Aulin)
Silniej blokują COX-2 niż COX-1. Niektóre nie posiadają grupy karboksylowej , a więc nie ma działania drażniącego.

Działają jak inne NLPZ (słabe działanie przeciwgorączkow lub go nie ma) ale powodują mniej działań niepożądanych lub też działania te są słabiej wyrażone.

Skuteczność kliniczna nie do końca ustalona (to ładne i ważne określenie). Wielu klinicystów uważa, że efekt przeciwzapalny i przeciwbólowy jest dużo słabszy niż przy stosowaniu klasycznych NLPZ.

Koksiby

Wybiórczo blokują COX-2



Celekoksib

Rofecoxib (Vioxx)

Miały być bezpieczne i bardzo skuteczne ale to nie do końca prawda. Prawdopodobnie do pełnego działania klinicznego potrzebna jest blokada obu COX a nie tylko jednej – stąd leki te działają słabiej i oczywiście rzadziej wywołują działania niepożądane.

Konkluzja środowiska jest taka, że leki te zbyt wcześnie wprowadzono na rynek i nie do końca przebadano. Potwierdzeniem tego są informacje o silnym wpływie koksibów na prace serca, co powoduje wzrost śmiertelności i nasilenie choroby niedokrwiennej serca.

UWAGA. Przeciwwskazania do stosowania tej grupy są takie same jak dla wszystkich innych NLPZ – świadczy to, że leki te powodują takie same działania niepożądane jak pozostałe NLPZ .


W próbach przedklinicznych


NLPZ+donor NO

Hamujące aktywność SP

Hamujące aktywność lipooksygenazy

Teoretycznie bezpieczne i skuteczne ale to dopiero pokaże praktyka kliniczna.


Interakcje

NLPZ – nie należy łączyć dwóch leków o takim samym mechanizmie działania. (Ta zasada dotyczy wszystkich leków nie tylko NLPZ). W przypadku podania dwóch NLPZ dochodzi do synergizmu w zakresie działań niepożądanych i toksycznych, a siła działania leczniczego nie zwiększa się. Wyjątkiem jest łączenie NLPZ z paracetamolem.

Narkotyczne leki przeciwbólowe – można a wręcz należy łączyć w przypadku silnych bólów. Dodatek NLPZ zmniejsza zapotrzebowanie na narkotyczne leki przeciwbólowe. W przypadku łączenia ze słabymi opioidami (kodeina) występuje znaczne nasilenie działania przeciwbólowego NLPZ i kodeiny. Takie połączenia najczęściej stosujemy w leczeniu silnych bólów np. nowotworowych.

Glikokortykosteroidy – zdania podzielone. Na pewno łączymy jeśli glikokortykosteroid podajemy miejscowo a diklofenak inną drogą. W przypadku farmakoterapii ciężkich przypadków RZS glikokortykosteroidy są podstawowymi lekami przeciwzapanymi a diklofenak możemy podawać jako lek przeciwbólowy. Dochodzi wtedy do nasilenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego

Doustne leki przeciwzakrzepowe – diklofenak ma działanie przeciwkrzepliwe a dodatkowo wypiera leki przeciwkrzepliwe z połączeń z białkami - oba czynniki powodują, że może dojść do krwotoków - nie podajemy, nie łączymy.

Doustne leki przeciwcukrzycowe – bardzo ostrożnie, gdyż dochodzi do wypierania NLPZ z połączeń z białkami przez leki przeciwcukrzycowe i na odwrót (zależy jaki lek) . W przypadku wyparcia leku przeciwcukrzycowego może wystąpić groźna hipoglikemia (obniżenie stężenia glukozy we krwi), a jeśli wyparty NLPZ to nasilenie działań niepożądanych NLPZ-u.

Leki hipotensyjne w tym leki moczopędne, -adrenolityki, sympatykolityki itd. – NLPZ mogą osłabiać działanie hipotensyjne (obniżające ciśnienie krwi) w następstwie zablokowania syntezy prostaglandyn w nerce.

Antacida (leki zobojętniające kwas solny w żołądku) zmniejszają wchłanianie NLPZ z żołądka. Na wchłanianie NLPZ z jelit w zasadzie nie wpływają, nie mniej jednak w przypadku NLPZ w postaci dojelitowej, należy zachować daleko idącą ostrożność.

Antybiotyki : cefalosporyny, aminoglikozydy - następuje synergizm w zakresie działań niepożądanych nie łączyć, lub zachować daleko idącą ostrożność.


Leki działające ośrodkowo – w zasadzie nie ma przeciwwskazań, chyba, że leki te powodują działania niepożądane takie jak NLPZ to nie łączymy

Probenenid – nie łączymy gdyż hamuje wydalanie NLPZ – nasilenie toksyczności.

Metotreksat, Metoklopramid, Sole litu, Digoksyna, Fenytoina – interakcje w zakresie wiązania z białkami powodują nasilenie toksyczności



ASA

Krwawienia z p.p. występują u ponad 80% osób zażywających ASA


Hamowanie agregacji nasila krwawienia z pp
Zespół Reye’a występuje do 18 r.ż.
Działanie przeciwbólowe słabe – efekt pułapowy
Duża toksyczność 10g = 20 tabl. a’ 0,5 – łatwo przedawkować
Dodawanie ASA do innych NLPZ zwiększa niebezpieczeństwo wystąpienia tzw. zespołu nerki analgetycznej (analgesic nephritis) czyli uszkodzenia nerki.


Ibuprofen

Mała toksyczność w małych dawkach duża w większych


Może wywoływać zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
Nie skuteczny w bólach nowotworowych


Naproksen

U 3-9% leczonych występuje uszkodzenie słuchu – często nieodwracalne


Hamuje kościotworzenie – nie stosować w złamaniach





©absta.pl 2016
wyślij wiadomość

    Strona główna