Toksykologia



Pobieranie 178.69 Kb.
Strona1/3
Data07.05.2016
Rozmiar178.69 Kb.
  1   2   3
TOKSYKOLOGIA

Dr Monika Załęska – Radziwiłł
22.02.2005 WYKŁAD 1

TOKSYKOLOGIA – Nauka obejmująca wiedzę właściwościach toksykologicznych (co się dzieje pod wpływem trucizny), związków chemicznych i ich wpływ na organizmy żywe.



Tocsicos – trucizna
Początki związane są z działaniem człowieka prymitywnego, sam doświadczał na własnym organizmie toksyczność związków.

Duzy postęp w starożytności (Egipt, Grecja, Rzym).

Do rozwoju przyczyniły się nauki przyrodnicze ( systematyka roślin z opisem ich szkodliwości).

Do II wojny swiatowej obserwowano intensywny rozwój toksykologii farmaceutycznej.

Po wojniewraz z rozwojem przemysłu (toksykologia przemysłowa) zwrócono uwagę na szkodliwość zanieczyszczeń w warunkach pracy w stosunku do osób pracujących (choc już było to zainteresowanie w XVI wieku, Paraceusus podał szczegółowy opis górników zakażonych rtęcią).
Wartości tzw. NDS – największe dopuszczalne ilości związków na stanowisku pracy (TLV- Intershold Limit Values) – określające stężenie nie wywołujące klasycznych chorób zawodowych., w przypadku ekspozycji przez cały okres zycia człowieka.
Wzrost produkcji spowodował wzrost ilości różnorodnych zanieczyszczeń – rozwój toksykologii środowiska.
TOKSYKOLOGIA ŚRODOWISKA – obejmuje badania nad wpływem czynników chemicznych na ekosystemy i na człowieka.
Rosnące zainteresowanie oddziaływaniem obecnych w środowisku związków chemicznych na organizmy inne niż człowiek (głównie w krajach wysoko uprzemysłowionych) – początek lat 70’ – doprowadziło do wprowadzenia w 1960 r. przez Truchaut’a terminu ekotoksykologia. Wprowadzenie go określiło obszar badań w kontekście ekologicznym.
EKOTOKSYKOLOGIA – szersze ramy toksykologii środowiska, badanie szkodliwych skutków działania związków chemicznych dla ekosystemów, co pozwala objąć zmiany w organizmach i wynikające stąd konsekwencje na poziomie populacji i wyższym.
Schemat powiązań na różnych poziomach organizacji:

Ekosystemy

(określenie przyczyny jest bardzo trudne)




Skład gatunkowy

zbiorowisk




zmiany w populacji

reakcje na pozostałe

organizmy


zmiany fizjologiczne


zmiany biochemiczne

substancja skażająca


Przyczynami rozwoju toksykologii były ciągle rozwijające się procesy przemysłowe i rolnictwo – wykazywały szkodliwość dla biocenoz.


Szkodliwość

Związków chemicznych preparaty handlowe



(ścieki)

szkodliwość



dla biocenoz

woda, gleba, powietrze



ekosystemów

działania

zapobiegające
ochrona ekosystemów

Kierunki:

- opracowanie metod badań toksykologicznych szybkich, prostych, czułych.

- opracowanie bezpiecznych stężeń zanieczyszczeń dla biocenoz wodnych.

- konieczność atestacji produktów handlowych z punktu widzenia toksyczności dla środowiska.
Nauka ta ma interdyscyplinarny charakter, wymaga wiedzy i umiejętności wielu specjalistów, jak i powiązania z prawem i statystyką.

Toksykologia połączona jest też z ekonomią – koszty (jakie poniesie środowisko) i zyski rozwoju ekonomicznego.


PZH – Państwowy Zakład Higieny
Metody standaryzacji:

- ISO międzynarodowa – ich normy są europejskie

- OECD
Celem jest określenie dopuszczalnych ilości wprowadzanych do środowiska.

Wprowadzenie norm prawnych.





      1. WYKŁAD 2



POJĘCIE TRUCIZNY
TYPY SUBSTANCJI:

  1. Substancje korzystne dla organizmu: pokarm, leki

  2. Substancje szkodliwe, powodujące chorobę lub śmierć: toksyny, trucizny

Wiele związków chemicznych wykazuje działania korzystne, neutralne, Az po szkodliwe.

Np. - działanie alkoholu etylowego

- witamina A – konieczna do normalnego funkcjonowania, jednak jej przedawkowanie powoduje zatrucie.


1925 r. Bombastu Paraceusus – „Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną, tylko dawka decyduje co jest trucizną”.
Obecnie uważa się, że trucizna jest to substancja, która po wchłonięciu do organizmu, lub wytworzona w organizmie, w niewielkich ilościach wskutek swoich właściwości toksykodynamicznych, może spowodować zaburzenia funkcji organizmu lub śmierć.
KSENOBIOTYK (‘kseno’ – obcy, dziwny)

Jest to substancja chemiczna nie będąca naturalnym składnikiem organizmu, ani też nie wykorzystywana do podtrzymywania funkcji życiowych. To substancja wytworzona przez człowieka, naturalnie nie występująca w przyrodzie.


Przemiany zachodzące w organizmie mogą spowodować, że z substancji nietoksycznej powstanie substancja toksyczna – BIOTRANSFORMACJA.
Działanie toksycznej substancji chemicznej zależy od:

  1. dawki

  2. stężenia w atakowanym narządzie lub układzie

DAWKA – ilość substancji chemicznej podana, pobrana lub wchłonięta do organizmu w określony sposób, warunkując brak lub wystąpienie efektów biologicznych wyrażonych odsetkiem organizmów odpowiadających na tę dawkę.

Podawana jest ona w jednostkach wagowych na masę lub powierzchnie ciała (czasem na dobę).
LD – 50 (dawka letalna), dawka śmiertelna – ilość substancji, która powoduje śmierć 50% osobników w teście po podanej dawce w określonym stężeniu, w kreślony sposób.
LC – 50 –t (letal concentration- stężenie letalne) stężenie powodujące śmierć 50% osobników po określonym czasie. Np. stężenie w wodzie.
Przy ocenie toksyczności należy brać pod uwagę nie tylko dawkę pobranej lub wchłoniętej substancji. Są też inne czynniki wpływające na toksyczność:
I grupa: czynniki zewnątrz-ustrojowe – właściwości fizykochemiczne substancji chemicznej, obejmujące:

a) rozpuszczalność

b) zdolność do dysocjacji

c) zdolność do jonizacji

d) temperatura wrzenia i parowania

e) wielkość cząsteczek

f) budowę chemiczną
II grupa: czynniki wewnątrzustrojowe – biologiczne – obejmujące:


  1. strukturę komórek, tkanek, narządów

  2. zdolności wchłaniania związków

  3. przede wszystkim jego wewnątrz ustrojową aktywność biologiczną

Wśród tych czynników bardzo ważną rolę odgrywają czynniki osobnicze:



  1. płeć, wiek, hormony

  2. czynniki genetyczne

  3. czynniki środowiskowe



I czynniki zewnątrz - ustrojowe:
Właściwości fizykochemiczne:

  1. wpływ rozpuszczalności na toksyczność związków:

ZASADA REAKTYWNOŚCI – substancje nie reagują jeśli się nie rozpuszczają.


W toksykologii duże znaczenie ,a rozpuszczalność substancji toksycznej w wodzie lub lipidach. Tylko tu są szkodliwe, stanowią zagrożenie dla organizmów.

Proste alkohole – aminy charakteryzują się znaczną rozpuszczalnością w wodzie i są to związki hydrofilowe.


Niepolarne ciecze organiczne i substancje stałe takie jak heksan, oliwa z oliwek – substancje hydrofobowe, nie rozpuszczające się w wodzie.
Wskaźnikiem hydrofobowości jest współczynnik podziału oktanol/woda, który jest ilorazem stężeń danego związku w oktanolu do stężenia w wodzie. Współczynnik ten przyjmuje wysokie wartości dla substancji o niskiej polarności, im substancja mniej rozpuszcza się w wodzie, tym współczynnik większy.

Wartość ta powinna być stała dla dowolnej liczby substancji rozpuszczonej, będącej w stanie równowagi pomiędzy dwoma niemieszalnymi płynami (oktan i woda) w danej temperaturze.

Wysokość współczynnika podziału oktan/woda wskazuje na lipofilny charakter substancji, jej łatwe przechodzenie przez bariery białkowo – lipidowe oraz dużą zdolność gromadzenia się w tkance tłuszczowej związki lipofilowe.


  1. wpływ zdolności do dysocjacji:

STAŁA DYSOCJACJI – stosunek iloczynu stężenia jonów do stężenia niezdysocjowanych cząsteczek [K].


Wynika z tego:
Ujemny logarytm dziesiętny pK

pKa – dla stałej dysocjacji kwasu

pKb – dla zasady

PKS – dla soli


Ujemny logarytm dziesiętny ze stężeń w wodzie jonów wodorowych pH
Zwiększenie dysocjacji elektrolitów w wodzie zależy od pH roztworu.

pH > pKa to kwasy występują w formie dysocjowanej

pH < pKa to kwasy są niezdysocjowane, a zasady zdysocjowane

Zawartość pK określa nam:

-wchłanianie

-przemieszczanie

-wydalanie związku z organizmu
Cząstki pozbawione ładunku łatwo przechodzą przez barierę błon.

Np. Kwas salicylowy, benzoesowy – wolniej się wchłaniają po zalkalizowaniu, występują w postaci dysocjowanej.

Np. hinina, alinina – zasady będące w formie niezdysocjowanej i się dobrze wchłaniają.


  1. temperatura wrzenia i parowania:

Niska temperatura wrzenia duża prężność par, większa toksyczność.

Niska temperatura parowania szybkie przechodzenie w stanu cieczy w parę zwiększa nasycenie środowiska i zwiększa toksyczność.


  1. wielkość cząsteczek substancji toksycznej:

DYSPERSJA (stan rozdrobnienia) – odgrywa duzą rolę przy wchłanianiu trucizn przez płuca.

W powietrzu mogą być substancje w postaci aerozolu i oprócz tego mogą być też w postaci pyłu – pary i gazy mają cząsteczki < 1 i wchłaniane są w oskrzelikach płucnych.
Substancje zawarte w aerozolach wywierają tym silniejsze działanie toksyczne im większa jest liczba zawartych w nich cząsteczek o średnicy < 1!!!
Wynika z tego, że PARY I GAZY SĄ NAJBARDZIEJ TOKSYCZNE.


  1. budowa chemiczna związków:

W budowie licznych związków chemicznych są cechy, które mogą determinować ich toksyczność, np.

1. wiązania:

- obecność w cząsteczce wiązania alifatycznego – wpływa nie tylko na zwiększenie reaktywności chemicznej i na zwiększenie hydrofilności związku, lecz przede wszystkim na zwiększenie jego toksyczności w organizmie.


- podobnie w związkach cyklicznych (aromatycznych), wiązanie nienasycone charakteryzuje duży potencjał oksydacyjny, który w organizmie żywym wywiera niekorzystne działanie związane z utlenianiem ważnych funkcyjnie grup (SH w aminokwasach).

Wiązanie nienasycone ułatwia wchłanianie związku przez płuca oraz powoduje jego działanie narkotyczne, np. zatrucie acetylenem lub benzenem (dużo gorsze).


Nienasycone związki cykliczne wykazują większą toksyczność niż nasycone.

Np. Benzen – wykazuje większą toksyczność niż cykloheksan.




    1. długość łańcucha i jego rozgałęzienie:

Związki alifatyczne po zwiększeniu liczby węgli w łańcuchu i w budowie, jego rozgałęzienia są bardziej toksyczne.

Np. aminokwasy – wydłużenie łańcucha powoduje zwiększenie rozpuszczalności i za tym większą dostępność biologiczną.

Np. wyższych alkoholi – wydłużenie łańcucha powoduje wyższą rozpuszczalność, a za tym większą aktywność biologiczną.

Np. I rzędowy pentanom jest 2-krotnie słabiej rozpuszczalny od II rzędowego.


  1. izomeria strukturalna (związana z położeniem) i optyczna:

1. Izomeria strukturalna

Związki o ugrupowaniu ‘para’ są przeważnie toksyczne, ‘meta’ są mniej toksyczne, a ‘orto’ rzadko wykazują toksyczność.

Jeśli wszystkie formy izomeryczne wykazują toksyczność to największą ‘para’, najmniejszą toksyczność ‘otro’. Związane jest to z dobrą rozpuszczalnością związków ‘para’ lub z niska temperaturą wrzenia.


Orto < meta < para











Wzrost toksyczności

2. Izomeria optyczna – na ogół lewoskrętne izomery związków są bardziej toksyczne niż prawoskrętne z uwagi na:


- większa rozpuszczalność

- prężność par

- biotransformację
W organizmie występują L –aminokwasy (lewoskrętne), u bakterii prawoskrętne.

Np. amfetamina - izomer prawoskrętny, 3-4-krotnie silniej oddziałuje na ośrodkowy układ nerwowy niż lewoskrętny, który ma natomiast silniejsze działanie na serce.

Aktywność L – nikotyny jest 40-krotnie bardziej toksyczna niż izomer prawoskrętny.


      1. WYKŁAD 3

PODSTAWNIKI

Benzen fenol

OH

Benzen toluen ksylen






Fenol krezol ksylenol
OH OH








Podstawniki


Zmniejszające toksyczność zwiększające toksyczność
W podziale tym nie ma pełnej jednoznaczności, ponieważ podstawniki wpływające na zmniejszenie toksyczności jednych składników mogą zwiększać toksyczność innych.
a) GRUPY PODSTAWNIKÓW ZMNIEJSZAJĄCYCH TOKSYCZNOŚĆ:


  • grupa hydroksylowa (- OH) zmniejsza toksyczność związków alifatycznych, a nawet wprowadzenie większej ich ilości może zmniejszyć ich toksyczność.

- alkohole (- OH) są mniej trujące niż odpowiednie węglowodory (etanol i etan).

- Wodorotlenowe alkohole alifatyczne – np. glicerol. Są one bardzo mało toksyczne w porównaniu z alkoholami z 1 grupy

Glicerol(3gr – OH) i propanol(1gr – OH)


  • grupa karboksylowa (- COOH) zmniejsza jednoznacznie toksyczność zarówno związków o budowie tymczasowej i pierścieniowej (alifatycznych i aromatycznych), bo zwiększa rozpuszczalność w wodzie – to warunkuje wydalanie takiego związku.

Grupa ta jest również reaktywna, ulega sprzężeniu z innymi związkami, co w procesie biotransformacji powoduje szybką detoksykację związków karboksylowych.

Np. fenol kwas salicylowy

( gdy dołączymy grupę karboksylową powstaje kwas salicylowy)




  • reszta kwasu siarkowego (- ) zmniejsza toksyczność, bo zwiększa rozpuszczalność i przyspiesza wydalanie z moczem.



  • Grupa (- SH) – tiolowa, sulfhydrylowa; łatwo sprzęga się i utlenia do związków sulfonowych, które są bardzo mało toksyczne.




  • Grupa acetylowi ( -)




  • Grupa metylowa ( -)




  • Etoksylowa ( - )




  • Dwuazowa ( --)

Wszystkie te grupy zmniejszają toksyczność, bo są bardzo reaktywne w procesie biotransformacji.




  1. GRUPY PODSTAWNIKÓW ZWIĘKSZAJĄCE TOKSYCZNOŚĆ




    • Grupa hydroksylowa ( w związkach aromatycznych)

Np. benzen i fenol
OH

gdzie fenol jest 2 razy bardziej toksyczny niż benzen.

Zwiększenie liczby grup hydroksylowych zwiększa ich toksyczność (odwrotnie niż w alifatycznych).


  • Grupa metylowa (-) w związkach aromatycznych jednoznacznie ich toksyczność wzrasta.



benzen toluen ksylen






Fenol krezol ksylenol

OH OH










wzrost toksyczności wraz z ilością podstawianych grup metylowych


  • Grupa aminowa (- ) należy do jednych z najaktywniejszych biologicznie ugrupowań. Toksyczność rośnie wraz z ilością grup aminowych.

Np. alifatyczne tiaminy

Grupa aminowa nadaje związkom silne właściwości methemoglobinotwórcze, tzn, że powoduje utlenianie Fe (II) do Fe (III). Dotyczy to działania alifatycznych związków ( - ) jak i aromatycznych. Jest to niekorzystne, bo aminy w procesie biotransformacji uwalniają amoniak, który jest dodatkowym zagrożeniem dla organizmów ( szczególnie dla układu nerwowego).

W przypadku amin aromatycznych nie uwalnia się amoniak i nie ma takiego wtórnego efektu.


Nadają silnie toksyczny charakter zarówno związków alifatycznych jak i aromatycznych. Działają silnie metaglobinotwórczo, poza tym

Związki aromatyczne z grupą nitrową redukuje się do odpowiednich amin tworząc dodatkowe zagrożenia, jak w przypadku grupy aminowej.



  • Grupa nitrowa ( -)

  • Grupa nitrozowa ( - NO)



  • Ugrupowanie nitrylowe – cyjanowe (-CN) należy do grup wyjątkowo toksycznych. Im ich jest więcej związkach – tym większa toksyczność. Związki z tą grupą są zdolne do dysocjacji.

Anion jest biologiczni bardzo reaktywny. Tworzy nieodwracalne połączenia z bardzo ważnymi układami oddechowymi, blokując je kompetycyjnie. Dotyczy to głównie cytochromów i hemoglobiny, z którymi ten aniom tworzy połączenia cyjanowe np. cyjanohemoglobinę i te połączenia powodują, że związki są niezdolne do przenoszenia i wiązania tlenu (blokada cytochromów i hemoglobiny).

Decydującym czynnikiem w ich ocenie jest znajomość ich stopnia dysocjacji (im większy stopień dysocjacji, tym bardziej toksyczny związek. Np. kwas pruski ma bardzo wysoki K, w porównaniu z cyjankiem metylu.




  • Chlorowcopochodne – ogólnie uważa się, że chlorowcopochodne związki aromatyczne i alifatyczne są bardziej toksyczne od związków wyjściowych.

Np. w metanie wodory zastąpione chlorem są znacznie bardziej toksyczne niż chlorek metylenu .

Tetrachloroetylen jest najbardziej toksyczny ze wszystkich chlorowcopochodnych.

Węglowodory aromatyczne – prototyp benzenu - chlorobenzen - znacznie berdziej toksyczny.
Jeżeli podstawnikiem wodoru jest np. jod lub brom, to związki te też będą wykazywały większą toksyczność niż te wyjściowe. Połączenia jodowo i bromo – pochodne ujawniają znacznie większą toksyczność od swoich analogó chlorowych.

Jodoform

Chloroform

CZYNNIKI BIOLOGICZNE WPŁYWAJĄCE NA EFEKT TOKSYCZNY:




  1. wiek organizmów

Młode organizmy są bardziej wrażliwe na działanie trucizn, niż starsze, z uwagi na:

- niedostatecznie wykształcony nabłonek (skóra, pokrywa jelit, układu oddechowego)

- niewykształcony w pełni aparat enzymatyczny i hormonalny, co wpływa na obniżenie procesów biotransformacji trucizn.

- nie w pełni wykształcona mikroflora jelitowa.


Starsze organizmy są bardziej wrazliwe na ksenobiotyki z uwagi na:

- zmiany hormonalne

- zniszczone powłoki ochronne

- niedotlenienie

- osłabienie organizmu na skutek różnych chorób


  1. płeć

Różnice w toksyczności zależne od płci są związane z biotransformacja enzymatyczną rególowaną przez hormony płciowe.

Samce na ogół szybciej metabolizują substancje toksyczne niż samicem (jeśli biotransformacja przebiega prawidłowo). Jeśli będą powstawały produkty bardziej toksyczne, to działąnie toksyczne na samce będzie się zmieniało.




  1. Hormony –niedobór i nadmiar może wpływać na biotransformację.




  1. Czynniki genetyczne – wpływaja na zdolność lub brak zdolności syntez określonych enzymów biorących udział w biotransformacji, wydalaniu lub kumulowaniu związków chemicznych.




  1. Czynniki osobnicze – choroby lub uszkodzenia wątroby – niekorzystnie wpływają na matabolizm ksenobiotyków w organizmie oraz procesy detoksykacji. Wątroba jest bowiem najważniejszym miejscem biotransformacji ksenobiotyków. Niekorzystnie również wpływają choroby nerek na metabolizm ksenobiotyków, ponieważ nerki są głównym narządem wydalającym bardzo wiele rozpuszczalnych trucizn oraz ich metabolitów.




  1. Dieta – Głód wpływa na obniżenie aktywności biotransformacji. Niedobór witamin, mikroelementów, które są aktywatorami wielu układów enzymatycznych, powoduje obniżenie aktywności wielu enzymów detoksykacyjnych.

Np. sprzęganie ksenobiotyków zależy od ilości białek, brak lipidów i niedobór wody jest bardzo szkodliwy.


  1. czynniki środowiskowe


natury fizycznej natury chemicznej
I natury fizycznej: - ciśnienie atmosferyczne

- światło

- temperatura

- promieniowanie jonizujące

- ciśnienie atmosferyczne

Zmiany ciśnienia atmosferycznego powodują zmiany ciśnienia krwii w organizmie – powodują zaburzenia przepływu krwii do najważniejszych narządów (serce, nerki)., powodując niedotlenienie tych narządów i zmniejsza się metabolizm i detoksykacja w wątrobie jest mniejsza i może ograniczyć czynności wydalnicze nerek.


- światło

Cykle enzymatyczne wykazują rytm biologiczny, np. pewne układy utleniajace wykazują najwyższą aktywnośc pod koniec dnia, więc wtedy jst szybszy proces biotransformacji.

Np. cytochrom P450 – wykazuje najwyzszą aktywność pod koniec dnia.
- temperatura

Niska i wysoka temperatura powoduje zwiększenie toksyczności. Zwłaszcza obniżenie działa stresogennie, jest wtedy większy opór w naczyniach, gorsze utlenianie narządów, zmniejszenie aktywności enzymów i stężenia hormonów we krwii.


- promieniowanie jonizujące

Może powodować radiolizę wody w organizmie i tym samym zwiekszyć pulę wolnych rodników. Zjawiska te powadzą do redukcji aktywności enzymów i zmniejsza szybkość przemiany ksenobiotyków.


II natury chemicznej: występujące w środowisku związki chemiczne, które znajdują się w powierzu, wodzie, żywności( najczęściej są to trucizny).


      1. WYKŁAD 4

BIOTRANSFORMACJA TRUCIZN


Przemiany

I faza II faza

Utlenianie, redukcja, sprzęganie(biosynteza)

Hydroliza


I faza:

Reakcje wywołują zmodyfizkowanie struktury chemicznej substancji poprzez wytworzenie niezbędnych grup funkcyjnych, które są pptrzebn w sprzęgnięciu w II fazie.



II faza:

Metabolity sa bardziej polarne i łatwiej wydalaja się z organizmu


Na ogół każdy związek tworzy kilkanaście różnych metabolitów. Gdy następuje wzrost ich polarności, jonizacji i rozpuszczalności, związek jest łatwiej wydalany z organizmy – ma obnizoną toksyczność.
Substancje nie ulegajace biotransformacji:

  1. Związki bardzo silnie polarne (np. kwas szerowy(?))

  2. Związki bardzo lotne (np. eter etylowy)

W niewielkim stopniu przemianom biotransformacji ulegają związki bardzo silnie lipofilne (polichlorowane winyle) kumulujace się w tkance.


Biotransformacja zachodzi przy udziale enzymów – głównie enzymy zlokalizowane w wątrobie, nerkach, płucach, jelicie cienkim, łożysku, jądrach, jajknikach, w skórze, siatkówce oka i w osoczu krwii.
Jeśli zhomogenizujemy błony w siatkówce, powstanie frakcja
  1   2   3


©absta.pl 2016
wyślij wiadomość

    Strona główna