Transformacje chemiczne wybranych alkaloidów Catharanthus roseus (L.) G. Don, ze szczególnym uwzględnieniem



Pobieranie 13.09 Kb.
Data07.05.2016
Rozmiar13.09 Kb.
Mgr Robert Chrobak 27 grudnia 2006

Wydział Chemii UW

Pracownia Chemii Związków Naturalnych
Autoreferat rozprawy doktorskiej

Transformacje chemiczne wybranych alkaloidów



Catharanthus roseus (L.) G. Don, ze szczególnym uwzględnieniem

procesów utleniania”

Promotor: prof. dr hab. Zbigniew Czarnocki
Alkaloidy bisindolowe, otrzymywane dotąd przez izolację z rośliny Catharanthus roseus (L.) G. Don, oraz niektóre ich półsyntetyczne pochodne (np.: Eldisine®, Vinorelbine®) są obecnie stosowane jako jedne z podstawowych składników wielolekowej terapii nowotworów. Działanie ich wiąże się jednak z szeregiem niepożądanych efektów ubocznych. Fakt ten oraz niewielka ich zawartość w ekstrakcie roślinnym są powodem poszukiwania pochodnych o korzystniejszym działaniu, a także skutecznych metod sprzęgania alkaloidów monoindolowych.

Głównym celem mojej pracy jest głębsze poznanie reaktywności alkaloidów izolowanych z rośliny, których budowa oparta jest na szkielecie aspidospermidynowym, gdyż reaktywność ta pomimo wielu lat badań wciąż nie jest do końca zbadana.

Wybrany przeze mnie temat skupia się wokół trzech głównych koncepcji badawczych. Pierwszą jest założenie, iż windolina jest dobrym związkiem modelowym dla reakcji prowadzonych na cząsteczkach dimerycznych, ponieważ, w zasadzie niezmieniona, jest jedną z dwóch monomerycznych części stanowiących ich strukturę. Stąd też można założyć, że reakcje prowadzone i optymalizowane dla tej cząsteczki powinny przebiegać bardzo podobnie w przypadku cząsteczek bisindolowych. Drugą jest dostarczenie zmodyfikowanych pochodnych windoliny i jej analogów do reakcji sprzęgania (Polonovsky-Potier). Ostatnią jest poszukiwanie nowych układów indolowych (mono-
i bisindolowych) jako substancji o potencjalnej aktywności biologicznej.

W ramach realizacji zadań zaplanowanych w mojej pracy doktorskiej, wstępnie otrzymałem odpowiednie ilości substratów. Monoindolowe alkaloidy Catharanthus roseus (L.) G. Don – windolinę i 16-dezmetoksywindolinę otrzymałem na drodze izolacji z surowca roślinnego, z wykorzystaniem metody ekstrakcji do fazy stałej (SPE), bądź rozdzielając je z frakcji alkaloidowych uzyskanych na drodze przemysłowej izolacji


w Zakładach Farmaceutycznych Polfa w Kutnie. Alkaloidy te następnie udało mi się otrzymać w formie monokrystalicznej, pozwalającej na wykonanie rentgenowskiej analizy strukturalnej, której mimo wielu lat badań nad alkaloidami C. r., do tej pory nie wykonano. Uzupełnienie tych braków było pierwszym istotnym dokonaniem w mojej pracy.

Pochodne mogące służyć jako substraty do reakcji sprzęgania próbowałem uzyskiwać stosując procesy oksydacyjne. Wybierając tą drogę wzorowałem się na cząsteczkach alkaloidów bisindolowych stosowanych w lecznictwie. Winkrystyna, występująca


w roślinie oraz uzyskiwana przez utlenianie grupy N-metylowej winblastyny, wykazuje dużo większe spektrum działania na różne typy nowotworów niż winblastyna. Utleniona pochodna winblastyny jest zatem substancją bardziej pożądaną w lecznictwie.

Uzyskałem N-formylową pochodną windoliny, wzorując się na opatentowanej metodzie utleniania tlenkiem manganu(IV). Udało mi się powtórzyć przepis patentowy


(z mniejszą wydajnością tworzenia produktu), po czym po zmodyfikowaniu metody doprowadziłem do uzyskania podobnej (względem patentu) wydajności tworzenia pochodnej N-formylowej (32%), a dodatkowo wyizolowałem z mieszaniny poreakcyjnej inny produkt, etero-laktam, z 12%-ową wydajnością. Zoptymalizowanie warunków utlenienia dla windoliny pozwoliło mi następnie przeprowadzić analogiczną reakcję dla 16-dezmetoksywindoliny. W wyniku reakcji uzyskałem nową, N-formylową pochodną 16-dezmetoksywindoliny, z bardzo dobrą, jak na warunki tego utlenienia, 53%-ową wydajnością. Nie zaobserwowałem powstawania analogicznej (dla reakcji windoliny), etero-laktamowej pochodnej 16-dezmetoksywindoliny.

Przeprowadziłem także szereg reakcji za pomocą innych metod utleniania. Utlenianie tlenem cząsteczkowym w różnych rozpuszczalnikach nie prowadziło do uzyskania identyfikowalnych produktów, a powstałe kolorowe (granatowe, czerwone, zielone), bardzo polarne produkty były prawdopodobnie związkami polimerycznymi. W reakcji O-acetylowindoliny (uzyskanej poprzez acetylowanie windoliny za pomocą bezwodnika octowego) z różnymi związkami silylowymi, w obecności tlenu singletowego, także nie uzyskałem możliwych do zidentyfikowania produktów.

Reakcja windoliny z mieszaniną chromową także nie prowadziła do jej -formylowej pochodnej, bądź innych, utlenionych cząsteczek monomerycznych. Odkryta przeze mnie metoda, wielokrotnie udoskonalana, prowadzi do tworzenia, otrzymanego wcześniej metodami elektrochemicznymi, dimeru 15,15’-biswindoliny. Wydajność tworzenia dimeru za pomocą zoptymalizowanej metody utleniania mieszaniną chromową jest ponad 20% wyższa od metody elektrochemicznej i wynosi 87%. Nieoczekiwane zaobserwowanie tworzenia się tego typu związku, doskonale wpisuje się w drugi cel moich badań.

Analogiczną reakcję przeprowadziłem dla dezmetoksylowej pochodnej windoliny, otrzymując kolejny nowy, nieopisany jeszcze związek, odpowiedni dimer,


z wydajnością 69%.

W celu uzyskania N-formylowej pochodnej 15,15’-biswindoliny prowadziłem reakcje dimeru z tlenkiem manganu(IV) oraz mieszaniną chromową. W pierwszym przypadku nie udało się otrzymać spodziewanego produktu (w mieszaninie zaobserwowałem prócz prawdopodobnie polimerycznych produktów śladową ilość N-formylowindoliny, wykrytą poprzez wykonanie analizy widm masowych mieszaniny poreakcyjnej). Reakcja


z mieszaniną chromową prowadziła do zupełnie nieoczekiwanego produktu – di-dezmetoksylowej pochodnej windoliny, z wydajnością 43%.

Oba uzyskane w reakcji z mieszaniną chromową związki dimeryczne poddałem następnie hydrolizie rozcieńczonym kwasem solnym oraz amonolizie rozpuszczonym


w metanolu amoniakiem. Hydroliza kwaśna prowadziła do uzyskania di-dezacetylowanych pochodnych dimerów z wydajnościami poniżej 20%, natomiast amonoliza prowadziła także do uzyskania, prócz di-dezacetylowanych pochodnych
(z większymi wydajnościami), mono-dezacetylowanych pochodnych alkaloidów windoliny i dimeru 16-dezmetoksywindoliny (odpowiednio z 32 i 22%-ową wydajnością)

Nowe, potencjalnie aktywne pochodne monoindolowe otrzymałem także w reakcji krzyżowego sprzęgania (reakcja Suzuki) 15-jodowindoliny (uzyskanej w reakcji windoliny z N-jodoimidem kwasu bursztynowego, 94% wyd.) z kwasami aryloboronowymi. Modyfikując nieznacznie opisaną wcześniej metodę, dysponując odpowiednimi kwasami arylo-boronowymi otrzymałem pięć nowych 15-arylopochodnych windoliny (15-(2-metoksyfenylo)windolinę z 25% wydajności, 15-(3-metoksyfenylo)windolinę z wydajnością poniżej 5%, 15-(2-nitrofenylo)windolinę


z wydajnością 7%, 15-(3-cyjanofenylo)windolinę z wydajnością 78% oraz 15-(4-cyjanofenylo)windolinę z wydajnością 93%) oraz dla celów porównawczych uzyskaną wcześniej 15-(3-nitrofenylo)windolinę z wydajnością 36%.

Wszystkie zsyntetyzowane przeze mnie związki próbowałem otrzymać w formie monokrystalicznej (do celów rentgenowskiej analizy strukturalnej), jednakże udało się uzyskać odpowiednie do badań strukturalnych kryształy tylko dla 15-(4-cyjanofenylo)windoliny.


©absta.pl 2016
wyślij wiadomość

    Strona główna