Tytuł Zadania 16



Pobieranie 27.31 Kb.
Data05.05.2016
Rozmiar27.31 Kb.






Załącznik nr 5.2 do SIWZ

Nr sprawy Szp/FZ-106/WROVASC/2011



Tytuł Zadania 16

„ Badania nad patomechanizmem rozwoju tętniaka aorty brzusznej z uwzględnieniem analizy klinicznej stanu pacjentów oraz stosowanych procedur medycznych w okresie okołooperacyjnym”


Ogólne założenia

Tętniak aorty brzusznej (abdominal aortic aneurysm, AAA) jest to miejscowe poszerzenie ściany naczynia zlokalizowane poniżej odejścia tętnic nerkowych, powstałe na skutek zmian zwyrodnieniowych. Choroba jest poważnym problemem zdrowia i życia około 8% ludności. Głównym zagrożeniem związanym z powiększaniem się średnicy tętniaka jest jego pęknięcie, prowadzące do masywnego krwawienia, ponieważ choroba przebiega bezobjawowo. Stan taki jest często przyczyną śmierci 65% pacjentów. Tętniak aorty brzusznej jest to choroba o nierozpoznanej etiologii, w przebiegu której obserwuje się nasiloną odpowiedź immunologiczną, przewlekły stan zapalny oraz zaburzenia procesu hemostazy w krwioobiegu. Wśród problemów związanych z leczeniem należy wymienić:

  • brak programu skriningowego umożliwiającego szybkie wykrycie tętniaka we wczesnym etapie jego rozwoju

  • brak skutecznego systemu wczesnej diagnostyki, który umożliwiłby zapobieganie chorobie lub szybką interwencję

Dodatkowym problemem medycznym w przypadku tętniaków aorty brzusznej są powikłania okołooperacyjne, które mogą się pojawiać pod postacią skaz krwotocznych lub zmian zakrzepowo-zatorowych we krwi osób poddanych zabiegom. Ze względu na podeszły wiek i choroby współistniejące pacjentów powikłania okołoperacyjne są bardzo często zagrożeniem dla ich życia. Badania nad powstawaniem i rozwojem AAA prowadzone są na całym świecie, przede wszystkim w kierunku poznania etiologii tętniaka aorty brzusznej.

Trwają intensywne prace nad zidentyfikowaniem czynników biochemicznych i genetycznych, których aktywność leży u podstaw jego rozwoju. Najnowsze badania sugerują, iż w patogenezie i rozwoju tętniaka aorty brzusznej istotną rolę odgrywają procesy immunologiczne oraz nierozpoznane dotychczas czynniki procesu zapalenia i hemostazy.

Ze względu na złożony charakter problematyki związanej z patomechanizmem powstawania tętniaka aorty brzusznej oraz powikłaniami w trakcie stosowania procedur medycznych, nowe zadanie badawcze zostało opracowane, z uwzględnieniem najnowszych doniesień naukowych, w czterech następujących podzadaniach:


1. Poszukiwanie genetycznych czynników warunkujących powstawanie tętniaków aorty brzusznej

2. Analiza zaburzeń procesu hemostazy u chorych z tętniakiem aorty brzusznej leczonych metodą otwartą lub wewnątrznaczyniową.


3. Badania hemostazy pierwotnej u pacjentów z tętniakiem aorty brzusznej w okresie okołooperacyjnym

4. Ocena stężenia czynników zapalnych w patogenezie tętniaków aorty brzusznej
Ad.1 Poszukiwanie genetycznych czynników warunkujących powstawanie tętniaków aorty brzusznej.

Tętniak aorty brzusznej jest schorzeniem uwarunkowanym wieloczynnikowo, które posiada istotne cechy choroby autoimmunizacyjnej (genetyczne predyspozycje, przewlekłe zapalenie, udział czynników infekcyjnych w toczącym się procesie zapalnym, specyficzność narządowa, podeszły wiek pacjentów). Choroby autoimmunologiczne są wynikiem złożonych interakcji między czynnikami wywołującymi stan patologiczny, autoantygenami, predyspozycjami genetycznymi oraz zaburzeniem procesu tolerancji antygenów własnych i mechanizmów apoptozy.


U chorych z tętniakiem aorty brzusznej obserwuje się nasiloną odpowiedź immunologiczną, w tym: naciek limfocytów i makrofagów, mastocytów, obecność subpopulacji komórek T CD4+CD28, zwiększoną aktywność subpopulacji komórek NK. Badania nad poszukiwaniem genetycznych czynników warunkujących powstanie tętniaków aorty brzusznej skoncentrowaliśmy głównie na analizie struktury genów uczestniczących w procesach immunologicznych , zapalnych i hemostatycznych. Zaplanowano analizę polimorfizmów między innymi takich genów jak: KIR, PTNP22, TNF-α, IL-18.

Polimorficzne geny KIR kodują powierzchniowe receptory immunoglobulinopodobne komórek systemu nieswoistej odpowiedzi immunologicznej, które regulują aktywność cytotoksyczną komórek układu odpornościowego. Natomiast gen PTNP22 koduje fosfatazę tyrozynową, która jest odpowiedzialna za aktywację limfocytów T. Polimorficzna odmiana tego genu 1858T (rs2476601) jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób o podłożu autoimmunologicznym. TNF-α (Tumor Necrosis Factor) jest to cytokina związana z procesami zapalnymi i automimmunologicznymi produkowana głównie przez aktywne monocyty i makrofagi. Il-18 jest cytokiną o szerokim spektrum oddziaływania. Uczestniczy w regulacji odpowiedzi immunologicznej, zarówno nabytej , jak i zrodzonej, wykazuje zdolność do aktywacji limfocytów T CD8+ oraz komórek NK, przez co bierze aktywny udział w rozwoju reakcji zapalnej i autoimmunologicznej. Wobec istniejących danych przemawiających za wspólnym podłożem rozwoju tętniaka aorty brzusznej i miażdżycy tętnic oraz wobec doniesień na temat związku pomiędzy polimorfizmem genu kodującego Il-18 a rozwojem miażdżycy tętnic oraz wpływu tej cytokiny na rozwój reakcji zapalnej i jej udział w procesach autoimmunologicznych, zamierzamy ustalić zależność pomiędzy występowaniem określonego polimorfizmu genu Il-18, a występowaniem tętniaka aorty brzusznej oraz uogólnionej miażdżycy tętnic (zespół Leriche`a). Posiadanie określonego polimorfizmu genu kodującego Il-18 może determinować wzrost stężenia tej cytokiny w krążeniu, wpływając tym samym na wzrost ryzyka wystąpienia nadmiernej reakcji zapalnej. Stwierdzenie takiej prawidłowości miałoby znaczenie w odniesieniu do stosowanych procedur medycznych, szczególnie w ocenie wystąpienia powikłań pooperacyjnych, powstających na skutek nadmiernego i przedłużającego się procesu zapalnego i podjęcia ewentualnych kroków zaradczych w tym kierunku.


Założenie i innowacyjność. Założeniem podjętych działań jest ustalenie czy istnieje zależność pomiędzy wystąpieniem tętniaka aorty brzusznej a polimorfizmem genów KIR oraz wykazanie potencjalnych powiązań pomiędzy powierzchniowymi receptorami KIR a ich ligandami, cząsteczkami MHC klasy I. Równocześnie chcemy sprawdzić czy u pacjentów występuje polimorficzna odmiana genu PTNP22, którego produkt jest głównym mediatorem procesów autoimmunologicznych. Najnowsze doniesienia naukowe sugerują udział procesów autoimmunologicznych w patomechanizmie rozwoju tętniaka aorty brzusznej. Obecnie mamy do czynienia z rosnącą liczbą pacjentów zapadających na choroby o podłożu autoimmunizacyjnym. Wynika to z faktu, iż układ immunologiczny wystawiany jest na coraz to nowe związki chemiczne i mutacje mikroorganizmów, co prowadzi do błędnej ich identyfikacji i powstania odpowiedzi immunologicznej przeciwko własnym antygenom. Biorąc pod uwagę aktualny stan wiedzy na temat patofizjologii tętniaków aorty brzusznej należy się spodziewać, że właśnie zaburzenia naturalnej, komórkowej odpowiedzi immunologicznej o podłożu genetycznym z udziałem genów KIR, PTNP22 odgrywają istotną rolę w patomechanizmie rozwoju tętniaka AAA. Nie przebadano dotychczas udziału w tym procesie w/w genów, dlatego opisane założenie podzadania posiada wyjątkowo innowacyjny charakter. Równocześnie nie zbadano związku pomiędzy występowaniem zmienności w obrębie genu kodującego TNF-α i Il-18 a występowaniem tętniaka aorty brzusznej. Biorąc pod uwagę stale wzrastającą liczbę zachorowań oraz hospitalizacji z powodu tętniaka aorty brzusznej, a także brak badań w tym zakresie realizacja projektu z pewności przyczyni się nie tylko do wzbogacenia wiedzy z zakresu patogenezy tego schorzenia, ale również do opracowania skali oceny ryzyka wystąpienia powikłań pooperacyjnych w zakresie wzmożonej reakcji zapalnej, jak i powstawania i rozwoju tętniaka w kontekście profilaktyki zachorowań na choroby sercowo-naczyniowe.

Ad.2. Analiza zaburzeń procesu hemostazy u chorych z tętniakiem aorty brzusznej leczonych metodą otwartą lub wewnątrznaczyniową.

We krwi chorych z tętniakiem aorty brzusznej obserwuje się zaburzenia hemostatyczne objawiające się nadkrzepliwością krwi, które mogą powodować powikłania okołooperacyjne. Ponadto, zaburzenia procesu hemostazy współistnieją z tętniakiem i biorą aktywny udział w jego patofizjologii. W procesie hemostazy fibrynoliza wraz z układem krzepnięcia, ścianą naczyń krwionośnych i płytkami krwi, zapewnia właściwe funkcjonowanie mechanizmów odpowiedzialnych za płynność krwi w łożysku naczyniowym oraz zapobiega jej utracie po uszkodzeniu naczyń. Jedynie prawidłowe funkcjonowanie głównych elementów hemostazy oraz sprawne działanie mechanizmów ich kontroli zabezpiecza organizm przed stanami patologicznymi, które mogą się pojawiać w ustroju pod postacią skaz krwotocznych, zakrzepów i powikłań z tym związanych. Leczenie tętniaków aorty brzusznej odbywa się obecnie dwoma sposobami: metodą otwartą, polegającą na wycięciu patologicznego naczynia oraz metodą wewnątrznaczyniową z wszczepieniem protezy naczyniowej. Niestety w trakcie zabiegów dochodzi do wielu powikłań związanych z nadmiernym krwawieniem pacjentów.

Założenie i innowacyjność.

Badania nad poznaniem patomechanizmów związanych z procesem hemostazy, odpowiedzialnych za powstawanie tętniaka aorty brzusznej są przedmiotem intensywnych poszukiwań ze względu na ich praktyczny wymiar. Krwawienia okołooperacyjne mogą się pojawiać na skutek zaburzeń funkcji płytek krwi lub nieprawidłowego funkcjonowania czynników osoczowych hemostazy. Prawdopodobnie za opisane zjawiska odpowiedzialne są procesy związane z dysfunkcją śródbłonka, trombinogeneza i hemostaza pierwotna. Ze względu na brak pełnych informacji na temat przyczyn nadmiernych krwawień pacjentów w trakcie zabiegów operacyjnych zadanie zostało opracowane w celu wyjaśnienia tego zjawiska. Analiza kliniczna stanu pacjenta w okresie okołooperacyjnym w kontekście oceny poziomu takich parametrów krwi jak np. TF, TFPI, VEGF, PF-4, D-dimery itp. umożliwi zmodyfikowanie standardowych procedur diagnostycznych w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia krwawień i zakrzepic.

Ad. 3. Badania hemostazy pierwotnej u pacjentów z tętniakiem aorty brzusznej w okresie okołooperacyjnym

W standardowo przeprowadzanym postepowaniu przedoperacyjnym dokonuje się oceny parametrów hemostazy wtórnej, opisującej aktywność osoczowych czynników krzepnięcia i fibrynolizy jak i tych wydzielanych przez komórki śródbłonka naczyniowego. Doświadczenia kliniczne pokazują, że pomimo oceny parametrów hemostazy wtórnej w trakcie zabiegów operacyjnych pojawiają się nieoczekiwanie nadmierne krwawienia i/lub krwotoki. Obserwacje to pozwalają przypuszczać, że wyniki tych badań nie dają pełnego obrazu stanu hemostazy. Po przerwaniu ciągłości naczynia krwionośnego w pierwszym etapie tworzenia skrzepu dochodzi do aktywacji płytek krwi i uwolnienia czynników krzepnięcia. Zespół procesów krzepnięcia związanych z aktywacja płytek nosi nazwę hemostazy pierwotnej. Wobec znaczącej roli płytek krwi w pierwszej fazie procesu krzepnięcia uzasadnione jest przypuszczenie, że za wystąpienie powikłań śródoperacyjnych mogą odpowiadać zaburzenia płytek krwi. W związku z tym podejmuje się badania zmierzające do oceny hemostazy pierwotnej u pacjentów poddawanych zabiegom operacyjnym z powodu tętniaka aorty brzusznej, przyjmujących leki przeciwagregacyjne i przeciwzakrzepowe. Pozwoli to na analizę przydatności dotychczas stosowanych badań w ocenie ryzyka wystąpienia krwawień śródoperacyjnych, a także uzasadni potrzebę rozszerzenia dotychczas stosowanego panelu badań diagnostycznych o badanie hemostazy pierwotnej.


Ad 4. Ocena stężenia czynników zapalnych w patogenezie tętniaków aorty brzusznej

Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju tętniaka aorty brzusznej jest miażdżyca tętnic, której towarzyszy przewlekły stan zapalny. U osób z miażdżycą na skutek toczącego się zapalenia dochodzi do aktywacji układu odpornościowego i wydzielania cytokin prozapalnych w wyniku czego dochodzi do wielu powikłań naczyniowych w tym do powstania tętniaka aorty brzusznej. Dlatego też, przypuszcza się, że procesy zapalenia odgrywają istotną rolę w powstawaniu AAA.W wyniku postępującego niszczenia ściany aorty w zmienionej tkance tętniaka obserwuje się wysokie stężenie cytokin, enzymów proteolitycznych oraz przebudowę macierzy tkankowej. Procesom niszczenia tkanki towarzyszy silny proces zapalny wraz z komórkowym stresem oksydatywnym. We krwi chorych z tętniakiem aorty brzusznej znacząco wzrasta poziom cytokin procesu zapalenia: Il-1β, Il-6, Il-8, TNF. Ostatnie doniesienia wskazują na znaczenie kolejnych czynników, takich jak: osteopontyna, osteoprotegryna, IL-15, IL-18 i IL-33 oraz TAFI w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych, w tym w rozwoju tętniaka aorty brzusznej.

Założenie i innowacyjność

Wobec istniejących danych na temat szerokiego udziału badanych czynników w odpowiedzi immunologicznej i ich związku z miażdżycą tętnic przypuszcza się, że czynniki te uczestniczą aktywnie w patogenezie tętniaka aorty brzusznej, poprzez modulowanie reakcji zapalnej oraz udział w procesach autoimmunologicznych. Przeprowadzone badania pozwolą potwierdzić istnienie wspólnych czynników ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic i tętniaka aorty brzusznej. Dodatkowo wykazanie związku pomiędzy stężeniem badanych czynników miejscowo w tkance a stężeniem ogólnoustrojowym być może będzie przydatne w prognozowaniu progresji zarówno zmian miażdżycowych, wzrostu tętniaka aorty brzusznej jak i w ocenie ryzyka jego pęknięcia. Dotychczas braku zaleceń dotyczących wczesnego wykrywania zmian tętniakowatych w obrębie tętnicy brzusznej, a istniejące tętniaki wykrywane są zazwyczaj przypadkowo przy okazji wykonywania badania ultrasonograficznego jamy brzusznej zlecanego z innych powodów.

Do tej pory nie zbadano również związku pomiędzy stężeniem badanych cytokin a rozwojem tętniaka aorty brzusznej. Udokumentowany udział tych cytokin w reakcji zapalnej i procesach autoimmunologicznych pozwala na przypuszczenie, że mogą one brać aktywny udział w patogenezie tętniaka aorty brzusznej. Analiza wymienionych czynników w kontekście patogenezy tętniaka aorty ma charakter wysoce innowacyjny ze względu na przeprowadzenie kompleksowej oceny badanych cytokin zarówno w ujęciu ogólnoustrojowym jak i miejscowo w tkance zmienionej tętniakowato.







WROVASC – ZINTEGROWANE CENTRUM MEDYCYNY SERCOWO – NACZYNIOWEJ
Projekt współfinansowany przez Unię Europejską ze środków Europejskiego Funduszu Rozwoju
Regionalnego w ramach Programu Operacyjnego Innowacyjna Gospodarka na lata 2007-2013





©absta.pl 2016
wyślij wiadomość

    Strona główna