Amelogenesis imperfecta w niesyndromicznym zespole zaburzeń uzębienia



Pobieranie 69.88 Kb.
Data02.05.2016
Rozmiar69.88 Kb.
Amelogenesis imperfecta w niesyndromicznym zespole zaburzeń uzębienia*

Amelogenesis imperfecta associated with non-syndromic pathologies of dentition

Elżbieta Pawłowska1, Agnieszka Piastowska2, Janusz Błasiak3, Joanna Szczepańska1

Z Zakładu Stomatologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi1

Kierownik: prof. dr hab. n. med. Magdalena Wochna-Sobańska


Z Zakładu Endokrynologii Porównawczej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi2

Kierownik: dr hab. n. med. Tomasz Ochędalski


Z Katedry Genetyki Molekularnej Uniwersytetu Łódzkiego w Łodzi3

Kierownik: prof. dr hab. Janusz Błasiak

dr n. med. Elżbieta Pawłowska

e-mail: elzbieta.pawlowska@umed.lodz.pl


*Praca zrealizowana w ramach projektu finansowanego przez

MNiSW N406 023 31/0737 dla Elżbiety Pawłowskiej oraz



MNiSW N404 1077 33 dla Agnieszki Piastowskiej


Streszczenie

Wprowadzenie: amelogenesis imperfecta (AI) to dziedziczne zaburzenie rozwoju szkliwa o zróżnicowanym obrazie klinicznym i heterogennym podłożu genetycznym. Istotnymi czynnikami determinującymi budowę, a tym samym właściwości szkliwa są między innymi białka tworzące jego macierz: amelogenina, enamelina i ameloblastyna. Zmiana sekwencji aminokwasów w tych białkach np. na drodze mutacji skutkuje zmianą ich właściwości, co w obrazie klinicznym manifestuje się nieprawidłowościami w budowie szkliwa. AI jest przekazywana autosomalnie lub w sprzężeniu z chromosomem X, dominująco bądź recesywnie. AI może współwystępować z innymi zaburzeniami uzębienia takimi jak taurodontyzm, wrodzony brak zawiązków zębów oraz opóźnienie wyrzynania zębów.

Cel pracy: przedstawienie i analiza rodzinnie występującej amelogenesis imperfecta.

Materiał i metody: badania przeprowadzono z udziałem pięciu członków rodziny (rodziców i trojga dzieci – 2 chłopców i dziewczynki), u których wykonano badania kliniczne -stomatologiczne, radiologiczne, oceniano sposób dziedziczenia fenotypu uzębienia oraz sekwencjonowano obszr DNA kodujący amelogeninę.

Wyniki: klinicznie zaobserwowaną amelogenesis imperfecta przypisano do zaburzeń rozwojowych szkliwa o charakterze hipoplastycznym. Zdjęcia pantomograficzne rodzeństwa uwidoczniły ponadto taurodontyzm, a u chłopca potwierdziły hipodoncję. Wykonana analiza DNA dwojga członków rodziny dotkniętych zaburzeniem rozwojowym szkliwa nie ujawniła mutacji w obszarze kodującym genu amelogeniny, sprzężonego z chromosomem X.

Podsumowanie: wystąpienie u rodzeństwa innych patologii uzębienia towarzyszących amelogenesis imperfecta, przy prawidłowej sekwencji kodującej białka amelogeniny, wskazują na złożoną etiopatogenezę zaburzeń rozwojowych szkliwa.
HASŁA INDEKSOWE: Amelogenesis imperfecta, taurodontyzm, sekwencjonowanie DNA


Summary

Introduction: Amelogenesis imperfecta (acronym AI) is a group of hereditary conditions characterized by severe affected enamel of clinical variable course and genetically greatly diversified. The structure and properties of enamel are determined by proteins forming its matrix: amelogenin, enamelin and ameloblastin. The change of amino acids sequence in these proteins by mutation may result in the change of their function, clinically manifesting by abberations in enamel structure. The disease is inherited in autosomal or X-linked dominant or recessive mode. Occasionally, AI was reported to be associated with other disturbances concerning dentition including taurodontism, congenitally missing teeth, delayed eruption, resorption.

The aim of the study: to present and classify familial amelogenesis imperfecta.

Material and method: the report was performed with five members of the family (parents and their three children – 2 boys and 1 girl) i.e. dental examination, x-ray analysis, mode of inheritance and DNA analysis using sequencing method were done.

Results: based on phenotype amelogenesis imperfecta in family was allocated into the group of hypoplastic developmental disturbances of enamel. Panoramic radiograph of siblings revealed taurodontism and in boy confirmed hypodontia. Conveyed genetic analysis displayed lack of mutation in the coding region of x-linked amelogenin gene.

Conclusion: coexistence of another pathologies in dentition of our patient associating amelogenesis imperfecta indicate complex etiopathogenesis of developmental disturbances underlying this condition.
KEYWORDS: Amelogenesis imperfecta, taurodontism, DNA sequencing

Wprowadzenie

Amelogenesis imperfecta (w piśmiennictwie stomatologicznym określana akronimem AI) jest wrodzonym jakościowym lub ilościowym zaburzeniem rozwojowym szkliwa. Dotyczy ono zarówno zębów stałych jak i mlecznych. We współczesnej klasyfikacji AI może występować pod postacią czterech głównych typów: niedorozwój, niedojrzałość, niedowapnienie oraz niedojrzałość połączoną z niedorozwojem i taurodontyzmem [5]. Na podstawie kryteriów klinicznych, histologicznych, radiologicznych oraz genetycznych można wyróżnić ponadto 14 podtypów AI. Właściwa diagnostyka z jednoznacznym przypisaniem określonego typu amelogenesis imperfecta danemu pacjentowi często jest utrudniona z uwagi na fakt, że u pacjenta mogą współistnieć cechy więcej niż jednego klinicznego podtypu AI [5,6,8,10,16,20].

Amelogenesis imperfecta występuje jako samodzielna patologia dotycząca tylko szkliwa lub w zespole wad uzębienia, albo ze zmianami w obrębie innych tkanek, wywodzących się z zewnętrznego listka zarodkowego, takich jak, paznokcie, skóra, włosy. Wśród towarzyszących nieprawidłowości obserwuje się agenezję zębów, taurodontyzm, resorpcje koron niewyrzniętych zębów [3,11,16,22]. Agenezja, wymieniana jest jako najczęstsza anomalia pojawiająca się w ludzkim uzębieniu, występuje zwykle z mikrodoncją, przemieszczeniami zębów, czy opóźnionym rozwojem zawiązków zębów [5,6,7, 11,17,19,22,23,24]. Taurodontyzm – pojawia sie u ludzi współczesnych jako izolowana dysmorfia albo jako część obrazu klinicznego zespołów wad wrodzonych i chorób o podłożu genetycznym (zespół Downa, zespół Klinefeltera, oligodoncja, rozszczepy), fizjologicznie był obecny u neandertalczyków [2,25]. Zjawisko współistnienia różnych patologii uzębienia tłumaczy się genetyczno-rozwojową niewydolnością zawiązków zębów, czy zakłóconym rozwojem listewki zębowej lub genetycznie zdeterminowaną predyspozycją do wystąpienia anomalii zębowych [17,19,24].

Etiologia zaburzeń rozwoju szkliwa jak do tej pory nie została w pełni wyjaśniona. Populacyjne badania genetyczne pozwoliły na identyfikację sposobu dziedziczenia oraz lokalizację genów odpowiedzialnych za niektóre typy anomalii. AI może być przekazywana autosomalnie albo w sprzężeniu z chromosomem X, zarówno dominująco jak i recesywnie. Formy dominujące występują najczęściej i są związane z uszkodzeniem genu kodującego białko enamelinę, położonego w obszarze ramienia dłuższego chromosomu 4q13–q21. Formy recesywne spotykane są rzadziej i dotyczą zaburzeń genu kodującego białko amelogeninę, położonego w odcinku krótszego ramienia chromosomu X [5].

Jak pokazały badania prowadzone w szwedzkich ośrodkach naukowych, 63% przypadków jest to postać autosomalnie dominująca, 12% autosomalnie recesywna, 6% sprzężona z chromosomem X, a 19% są to tzw. przypadki sporadyczne [5,6]. Badania Nusiera i zespołu [14] prowadzone w Jordanii wykazały natomiast, że do najbardziej powszechnych w tej populacji należały przypadki autosomalnie recesywnej AI.

AI charakteryzuje się dużą zmiennością, a obraz kliniczny szkliwa może znacząco różnić się, nawet pomiędzy członkami tej samej rodziny [4,5,8,10]. Przyczyna takiego różnicowania może tkwić w pochodzeniu mutacji lub czasie jej powstania. Jeśli nieprawidłowość budowy szkliwa jest dziedziczona od rodziców, informacja genetyczna w komórkach jest identyczna. W przypadku uszkodzenia kodu genetycznego podczas podziału komórek po połączeniu gamet, osobnik może wykazywać mozaikowatość – objawiającą się zróżnicowaniem w budowie zawiązków zębów, ze względu na współistnienie komórek z prawidłowym i zmutowanym materiałem genetycznym. Kida i wsp. [8] opisali przypadek rodziny, u której członków wykryto mutację genu enameliny, jednak występowanie i obraz kliniczny AI było u poszczególnych osób odmienne. U dziadków pacjenta nie znaleziono mutacji, zatem zasugerowano, że u ojca powstała ona de novo. Czas powstania błędu w kodzie genetycznym – podczas tworzenia gamet lub po ich połączeniu, różnicuje fenotyp. Późniejszy moment uszkodzenia DNA mógł spowodować mozaikowatość w obrębie zawiązków zębów, tym wytłumaczono mniej wyrazisty fenotyp AI ojca niż synów. Innym wyjaśnieniem bardziej zaawansowanej postaci AI u potomstwa są inne czynniki związane z tworzeniem się szkliwa w powiązaniu z mutacją genu enameliny.

Obraz kliniczny AI powiązanej z nieprawidłowością w genach zlokalizowanych w chromosomie X (XAI) różni się w istotny sposób u obu płci. U kobiet z XAI, na powierzchni zębów występują naprzemienne pionowe pasma prawidłowego i hipoplastycznego (cienkiego, nieprzeziernego) szkliwa lub jego brak. Jest to efekt działania grup ameloblastów funkcjonujących pod kontrolą prawidłowego lub zmutowanego genu amelogeniny (jeśli mutacja dotyczy jednego z alleli). Zjawisko alternatywnej ekspresji wynika z fizjologicznego wyłączania podczas embriogenezy jednego z dwóch chromosomów X w komórkach somatycznych kobiety (wybór chromosomu, który ma ulec lionizacji, jest przypadkowy w każdej komórce z osobna). Komórka embrionalna, która zdecydowała o aktywności matczynego chromosomu lub tego ze strony ojca, przekazuje swoją decyzję komórkom potomnym formującym wewnętrzny nabłonek szkliwa. Pionowy układ komórek szkliwotwórczych powoduje, że szkliwo tworzone przez ameloblasty posiada charakterystyczne pionowe pasma [11,21]. Ponieważ cecha jest sprzężona z chromosomem X, obciążony mutacją mężczyzna nie może przekazać choroby swoim synom, ale przenosi ją na wszystkie córki, które chorują na AI (dziedziczenie dominujące), lub są nosicielkami (dziedziczenie recesywne) [9,20]. U mężczyzn fenotyp XAI jest ostrzejszy, gdyż dochodzi do ekspresji tylko zmutowanego allelu jednego chromosomu X. Ponadto amelogenesis imperfecta sprzężona z chromosomem X (XAI) wykazuje często odmienną ekspresję w uzębieniu mlecznym niż w stałym [8,10,11].

Niektóre geny kodujące specyficzne białka rozwojowe szkliwa zostały zidentyfikowane jako geny kandydackie dla amelogenesis imperfecta. Amelogeniny są rodziną białek biorących udział w formowaniu macierzy szkliwa w okresie przed i w czasie biomineralizacji, stanowią one 90% wszystkich białek. Odgrywają kluczową rolę, kontrolującą kształt, orientację i organizację wzrostu kryształów hydroksyapatytu. Zawartość enameliny wynosi około 1- 5%, a ameloblastyny (amelina) do 5% ilości białek rozwijającego się zęba. U chłopców gen amelogeniny zlokalizowany w chromosomie X odpowiada za 90% tego białka, a tylko 10% powstaje w wyniku aktywności chromosomu Y. W ostatnich latach wykryto 14 różnych mutacji w obszarze kodującym dla genu amelogeniny sprzężonego z chromosomem X (AMELX). Mają one charakter mutacji zmiany sensu (ang. missense), mutacji bezsensownej (ang. nonsense) lub różnych wielkości delecji. Jednakże amelogenesis imperfecta, związana z mutacją genu amelogeniny zlokalizowanego w chromosomie X, stanowi mniej niż 5% przypadków tej choroby. Mutacje w genach ENAM (enamelina), KLK4 (kalikreina-4) i MMP-20 (metaloproteinaza-20) powodujące autosomalny wzór dziedziczenia są częstsze. Kandydackim genem dla autosomalnie dominującego typu jest AMBN (ameloblastyna). W ostatnich doniesieniach zwraca się uwagę na mutację w genie DLX3, związaną z hipoplastyczno-hipomaturacyjnym typem AI występującym z taurodontyzmem (AIHHT) [8,9,10,13,14,20].

W naszym doniesieniu opisujemy fenotyp chłopca wykazującego AI typu hipoplastycznego, współtowarzyszące patologie uzębienia, porównujemy cechy uzębienia występujące u członków rodziny i podajemy wyniki sekwencjonowania genu sprzężonego z chromosomem X, odpowiedzialnego za budowę szkliwa.


Cel pracy

Celem pracy było przedstawienie i analiza rodzinnej AI w oparciu o badanie kliniczne, radiologiczne, sposób dziedziczenia, sekwencjonowanie DNA kodującego amelogeninę i współtowarzyszące patologie uzębienia.


Materiał i metoda

Do Zakładu Stomatologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi zgłosił się 10-letni chłopiec, pod opieką ojca, w celu konsultacji i ewentualnego leczenia. Skarżył się na nadwrażliwość zębów, pomimo częstego stosowania żeli fluorkowych. Był pod stałą kontrolą stomatologa, higienę jamy ustnej oceniono jako dobrą. Pacjent wykazywał kliniczne objawy AI dotyczące uzębienia mlecznego i stałego. Zęby charakteryzowały się cienkim szkliwem, nierównomiernie występującym lub jego brakiem (ryc.2). Dodatkowo z powodu braku bocznych górnych zębów siecznych wysunięto podejrzenie hipodoncji.

W celu uszczegółowienia danych zalecono przyjazd pozostałych osób z najbliższej rodziny z posiadanymi zdjęciami radiologicznymi. Szczegółowy wywiad i analiza zdjęć radiologicznych członków rodziny tj. rodziców, brata i siostry probanta wykazały dziedziczny charakter choroby. Matka i córka opisywały występowanie na ich zębach pasm szkliwa, najprawdopodobniej związanych z częściowymi brakami tej tkanki. Matka miała zębowe zdjęcia radiologiczne zębów siecznych, poprzedzające rekonstrukcje. Rodzice byli ogólnie zdrowi. Matka nie chorowała podczas ciąży i nie przyjmowała leków mogących wpływać na rozwój zębów u płodu. U żadnego członka rodziny nie zaobserwowano zmian patologicznych w obrębie struktur endodermalnych jak włosy, skóra czy paznokcie. Wszystkie dzieci wykazywały prawidłowy rozwój psycho-ruchowy.

Uzyskane informacje wraz ze zdjęciem radiologicznym zębów matki sugerowały XAI (w chwili badania zęby obu kobiet były zrekonstruowane materiałem kompozytowym). W celu potwierdzenia tej hipotezy dalszym badaniom poddano 10-letniego chłopca (probant), jego rodzeństwo (siostra 17 lat i brat 7 lat) oraz oboje rodziców. Dla przeprowadzenia analizy DNA metodą sekwencjonowania od obojga rodzeństwa dotkniętych AI i zdrowego brata pobrano obwodową krew żylną do probówko-strzykawek zawierających EDTA (Monovette, Sarstedt). Badanie DNA było przeprowadzane w kierunku typu amelogenesis imperfecta sprzężonej z genem dla amelogeniny.

DNA genomowe izolowano za pomocą komercyjnego zestawu Blood Mini firmy A&A Biotechnology. Ocena jakości wyizolowanego DNA była wykonana za pomocą analizy spektrofotometrycznej. Wykorzystano wcześniej opubliko-wane sekwencje nukleotydowe starterów (9). DNA powielano z wykorzysta-niem polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR) i poddano procesowi sekwen-cjonowania w automatycznym sekwenatorze DNA, model ABI 3730. Sekwencjonowano ze starterów w obu kierunkach. Otrzymany zapis sekwencji nukleotydowej porównywano z sekwencją referencyjną GenBank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/) o unikalnym numerze identyfikującym rekord sekwencji (accession no.) AY040206 przy użyciu programu ClustalX oraz StadenPackage.

Powyższe badania zostały przeprowadzone po uprzednio wyrażonej pisemnej zgodzie rodziców i córki oraz na podstawie decyzji wydanej przez Komisję Bioetyki Uniwersytetu Medycznego.


Wyniki

Badanie stomatologiczne

Na podstawie badania klinicznego i radiologicznego stwierdzono u probanta uogólniony niedorozwój szkliwa, agenezję trzech zębów stałych: 12, 22, 23 i taurodontyzm (ryc. 1 i 2). Na podstawie zdjęcia panoramicznego stwierdzono, że hipoplazja spowodowała zaburzenie wyglądu zębów przedtrzonowych z wydłużonymi guzkami policzkowymi oraz gruzełkowaty obraz powierzchni okluzyjnej zębów 16, 26, 36, 17, 27, 37, 47 (ryc.1). Taurodontyzmem (wydłużona korona zęba - furkacja korzeni przesunięta dowierzchołkowo) w formie łagodnej (hipotaurodontyzm) dotknięte były zęby 16, 26, 36, 46 oraz zęby mleczne 54, 75, 74, 84, 85. Cecha ta dała się zauważyć również w zębach 17, 27, 34, 35, 37, 44, 47 (brak widocznego przewężenia w obrębie szyjki zęba). W obrazie radiologicznym zauważalne było również powiększenie komór zębów. W badaniu wewnątrzustnym stwierdzono obecność szkliwa na guzkach i przy szyjce, ale brak w środkowej części zębów. Zaobserwowano także opóźnienie wyrzynania pierwszych zębów przedtrzonowych i kłów. Zgryz u chłopca był prawidłowy. Niezbędne stały się szczegółowe badania stomatologiczne rodziny chłopca, której członkowie, jak wynikało z wywiadu ogólnego byli ogólnie zdrowi.

U siostry probanta stwierdzono zrekonstruowane kompozytem wszystkie zęby stałe (ryc. 3). Dziewczynka podawała, że zęby przed zabiegami kosmetyczno-leczniczymi miały nierówną powierzchnię z pionowymi bruzdami, były nadwrażliwe, ale o prawidłowej twardości. Badaniem klinicznym stwierdzono zmniejszone wymiary zęba 36, a radiologicznym hipotaurodontyzm zębów 36 i 46. Oceniając stan uzębienia 8-letniego brata nie stwierdzono cech niedorozwoju szkliwa, ale występowała hipodoncja i taurodontyzm (ryc.4). U ojca zęby nie były dotknięte zaburzeniem szkliwa jak u 10-letniego syna, ale występował u niego brak bocznych zębów siecznych i taurodontyzm (ryc.6).
Badania genetyczne

A. Genetyka medyczna

Ryc. 7 przedstawia rodowód genetyczny rodziny. Spośród potomstwa, u 8-letniego chłopca klinicznie stwierdzono występowanie uzębienia o prawidłowym szkliwie, z czego wynika, że matka posiadała jeden prawidłowy allel chromosomu X. Potwierdza to obecność na zdjęciu radiologicznym pasmowatego (mozaikowego) szkliwa i opis wyglądu zębów matki przed uzupełnieniem materiałem złożonym. Występowanie podobnego szkliwa u córki odpowiada również za jej heterozygotyczną naturę. Sposób dziedziczenia można określić jako dominujący, sprzężony z chromosomem X.



B. Genetyka molekularna

W wyniku amplifikacji DNA uzyskaliśmy produkty o wielkościach odpowiadających prawidłowym u wszystkich trojga badanych (dwoje chorych i zdrowy brat – kontrola). Metodą sekwencjonowania nie wykryto u żadnego z dwojga dzieci z fenotypem AI mutacji w sekwencji kodującej genu amelogeniny. Nie stwierdzono niedopasowań w stosunku do sekwencji referencyjnej.



Dyskusja

Amelogenesis imperfecta jest grupą dziedzicznych defektów tworzenia szkliwa, o dużej różnorodności klinicznej i genetycznej. Zęby dotknięte AI wykazują dezintegrację budowy, która może mieć miejsce w okresie przed i po wyrznięciu zębów. Zależnie od typu, zęby charakteryzują się, 1) brakiem ilościowym szkliwa - od niewielkich ubytków do znacznego stopnia dołków i zagłębień na powierzchni (typ hipoplastyczny); 2) obecnością szkliwa słabo zmineralizowanego, przebarwionego, cienkiego, łatwo odpadającego (typ hipomineralizacyjny); szkliwem matowym i porowatym (typ hipomaturacyjny). Z powodu nieprawidłowości tworzenia szkliwa a następnie jego odpadania zęby są wrażliwe na bodźce termiczne, chemiczne i mechaniczne. Na skutek podatności zębów na ścieranie, dochodzi do zaburzeń ich kształtu, a nawet do znacznego uszkodzenia koron [1,5,6,11,21]. Pojawienie się zwapnień lub obliteracja jamy zęba po ich wyrznięciu może być reakcją obronną na w/w bodźce [12].

Zadurska i wsp. [24] badając pacjentów z amelogenesis imperfecta u 15 z nich rozpoznali postać związaną z hipoplazją, u których występowało także niedowapnienie i cechy taurodontyzmu, a u 6 pacjentów typ odpowiadający wyłącznie hipomineralizacji szkliwa. Zaobserwowano także patologiczne starcie zębów, zmniejszone ich wymiary i przebarwienia. Wśród wad zgryzu najczęściej występował zgryz otwarty całkowity i tyłozgryz. Cechy tego pierwszego nadawały charakterystyczny dla AI zespół długiej twarzy. U analizowanego przez nas pacjenta nie stwierdzono zgryzu otwartego, a amelogenesis imperfecta zaklasyfikowaliśmy do niedorozwoju szkliwa. Współistniejący wrodzony brak trzech zębów stałych i w większości zębów taurodontyzm, pod względem fenotypowym mogła implikować, zgodnie z klasyfikacją Witkopa, Wintera i Brooka, Witkopa i Sauk, autosomalnie dominującą postać hipoplastyczno-hipomaturacyjną z taurodontyzmem [1]. Jednak prawidłowa twardość zachowanego szkliwa wykluczyła tą możliwość. W obecnym badaniu mieliśmy możliwość analizy rodowodu z punktu widzenia tylko dwóch pokoleń. W typie AI dziedziczonej w sposób mendlowski recesywnie sprzężonym z chromosomem X najczęściej chorują mężczyźni po zdrowej matce nosicielce. Natomiast w typie autosomalnie recesywnym chorują mężczyźni i kobiety, zwykle po zdrowych rodzicach nosicielach.

Przyczyną zbyt cienkiego lub hipoplastycznego szkliwa jest niedostateczne wydłużenie kryształów podczas stadium sekrecyjnego amelogenezy. Jest to wynikiem zaburzonego degradowania organicznej macierzy oddzielającej pojedyncze krystality szkliwa. Amelogeniny, które stanowią największy odsetek wśród białek rozwijanego się szkliwa, określane są jako tymczasowa konstrukcja organiczna. W przypadku, kiedy wydzielana amelogenina jest uszkodzona na skutek mutacji, może być ona oporna na degradację przez proteazy szkliwa i nie być całkowicie usuwana z macierzy, powodując powstawanie patologicznie miękkiego szkliwa - niedojrzałego typu AI [9,13]. Natomiast obecność lub brak przedniego zgryzu otwartego jest raczej efektem wtórnym niż bezpośrednim plejotropowym działaniem mutacji genu amelogeniny (AMELX) [8,9].

Niezależnie od fenotypu każda postać AI może być dziedziczona w różny sposób. Wielu autorów podkreśla, że współczesna klasyfikacja amelogenesis imperfecta powinna głównie opierać się na ocenie: sposobu dziedziczenia, defektów molekularnych, wyników biochemicznych a cechy kliniczno-radiologiczne AI stanowią dodatkowe czynniki rozróżniające. Istnieją zaburzenia, które charakteryzują się różnym fenotypem, chociaż wykazano identyczną mutację genów. Badania molekularne pozwolą określić czy za różnorodność fenotypu np. hipoplastycznego odpowiada zmienna ekspresja tej samej mutacji czy mutacji w różnych genach. Na podstawie analizy biochemicznej natomiast można badać skład szkliwa pod kątem zawartości określonych aminokwasów. (np. wskaźnikiem retencji amelogeniny jest prolina) [1,4,14,15,21].

W ostatnich latach zdołano określić genetyczne podstawy wrodzonych zaburzeń rozwoju szkliwa. Odkryto, że mutacje w 5 genach (AMELX, ENAM, KLK4, MMP-20 i DLX3) mogą być odpowiedzialne za wystąpienie tego typu uszkodzeń szkliwa [1,4,8,9,10,14]. Przyczyną AI może być także zaburzenie równowagi wydzielania produktów innych genów jak folistatyna, morfogenetyczne czynniki wzrostu, czy aktywina [18]. Podobieństwo kliniczne różnych typów amelogenesis imperfecta powoduje znaczne trudności w ich identyfikacji na poziomie klinicznym. Wytypowanie genów kandydackich, sekwencjonowanie i analiza biochemiczna szkliwa mogłyby uszczegółowić rozpoznanie. Korelacja mutacji genetycznej z fenotypem klinicznym daje możliwość lepszego przewidywania typu zaburzenia i wyboru najlepszego dla pacjenta, dotkniętego tą patologią, sposobu leczenia [16,20].

Przedstawiony przypadek pacjenta z amelogenesis imperfecta jest typem zaburzenia rozwojowego szkliwa o charakterze hipoplastycznym. Badanie radiologiczne potwierdziło niedorozwój szkliwa, ale ponadto hipodoncję oraz ujawniło taurodontyzm. Analiza genetyczna wykazała brak mutacji genu dla amelogeniny sprzężonej z chromosomem X, pomimo silnego dowodu fenotypowego u płci żeńskiej tej rodziny. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia innych przyczyn zmieniających ekspresję genu lub wpływających na poziom wydzielania białek. Za zespół występujących u pacjenta patologii uzębienia mogą również odpowiadać różne geny. Jeśli przyjmiemy, że zarówno hipodoncja, jak i taurodontyzm są uwarunkowane genetycznie, to mogą być one dziedziczone od ojca i być niezwiązane z AI. Nie ustaliliśmy, czy matka miała cechę taurodontyzmu zębów, występowała ona u ojca (ryc.6) i wszystkich dzieci wskazując na pełną penetrację lub dominujący charakter. Uwidocznienie taurodontyzmu zębów u brata i ojca niewykazujących zaburzeń szkliwa sugerowało odrębny charakter tej cechy (niepowiązany z AI). Wynik sekwencjonowania niepotwierdzający XAI uniemożliwił postawienie ostatecznej diagnozy, który z czterech podstawowych typów AI występuje u probanta - postać AI związana z taurodontyzmem, czy są to odrębne jednostki u tego samego pacjenta.

Podsumowanie

Niewykrycie mutacji w częściach DNA kodujących białko amelogeniny nie wyklucza uszkodzenia tego genu w innych partiach DNA. Współistniejące patologie uzębienia towarzyszące amelogenesis imperfecta mogą jednak wskazywać na inne geny przyczynowe zaburzenia rozwojowego szkliwa w tej rodzinnej postaci.



Piśmiennictwo


  1. Aldred MJ, Crawford PJ: Amelogenesis imperfecta—towards a new classification. Oral Dis 1995, 1, 1: 2-5.

  2. Biedziak B, Kurzawski M: Taurodontyzm u pacjentów z całkowitym rozszczepem podniebienia i wargi. Dent Med Probl 2006, 43, 3: 394–398.

  3. Collins M, Mauriello S, Tyndall D, Wright J: Dental anomalies associated with amelogenesis imperfecta: A radiographic assessment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999, 88, 3: 358-364.

  4. Crawford PJM, Aldred MJ: X-linked amelogenesis imperfecta. Presentation of two kindreds and a review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1992, 73: 449–455.

  5. Gopinath VK, Al-Salihi KA, Yean CY, Ann MC, Ravichandran M: Amelogenesis imperfecta: enamel ultra structure and molecular studies. J Clin Pediatr Dent 2004, 28, 4: 319-22.

  6. Grzybowska A, Gordon A, Zadurska M, Wacińska−Drabińska M, Gajdzik- Plutecka D, Wal A, Sobczak M, Sosnowska−Boroszko A, Remiszewski A: Amelogenesis imperfecta – problem wielospecjalistyczny. Dent Med Probl 2003, 40, 2: 439–444.

  7. Herud B, Cwalina L, Szafrańska A: Hipodoncja w materiale pacjentów leczonych w Zakładzie Ortodoncji IS AM w Białymstoku w latach 1987–1993. Czas Stomatol 1995, 48: 55–59.

  8. Kida M, Ariga T, Shirakawa T, Oguchi H, Sakiyama Y: Autosomal-dominant hypoplastic form of amelogenesis imperfecta caused by an enamelin gene mutation at the exon-intron boundary. J Dent Res 2002, 81, 11: 738-742.

  9. Kim JW, Simmer JP, Hu YY, Lin BPL, Boyd C, Wright JT, Yamada CJM, Rayes SK, Feigal RJ, Hu JCC: Amelogenin p.M1T and p.W4S mutations underlying Hypoplastic X-linked amelogenesis imperfecta. J Dent Res 2004, 83, 5: 378-383.

  10. Lench NJ, Brook AH: DNA diagnosis of X-linked amelogenesis imperfecta (AIH1). J Oral Pathol Med 1997, 26: 135–137.

  11. Lykogeorgos T, Duncan K , Crawford PJM, Aldred MJ: Unusual manifestations in X-linked Amelogenesis Imperfecta. Int J Paediatr Dent 2003, 13: 356–361.

  12. Miziara RC, Mendes-Junior CT, Wiezel CEV, Simőes AL, Scuoteguazza JAC, Azoubel R: A Statistical study of the association of seven dental anomalies in the Brazilian population. Int J Morphol 2008, 26, 2: 403-406.

  13. Moradian-Oldak J, Goldberg M: Amelogenin supra-molecular assembly in vitro compared with the architecture of the forming enamel matrix. Cell Tissue Org 2005, 181: 202–218.

  14. Nusier M, Yassin O, Hart TC, Samimi A, Wright JT: Phenotypic diversity and revision of the nomenclature for autosomal recessive amelogenesis imperfecta. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004, 97: 220-230.

  15. Paine ML, Wang HJ, Luo WL, Krebsach PH, Snead ML: A transgenic animal model resembling amelogenesis imperfecta related to ameloblastin overexpression. J Biol Chem 2003, 278 21, 23: 19447-19452.

  16. Pavlic A, Lukinmaa PL, Nieminen P, Kiukkonen A, Alaluusua S: Severely hypoplastic amelogenesis imperfecta with taurodontism. Int J Paediatr Dent 2007, 17, 4: 259-266.

  17. Peck S, Peck L, Kataja M: Concomitant occurrence of canine malposition and tooth agenesis: evidence of orofacial genetic fields. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2002,122, 6: 657-60.

  18. Ruspita I, Miyoshi K, Muto T, Abe K, Horiguchi T, Noma T: Sp6 downregulation of follistatin gene expression in ameloblasts. J Med Invest 2008, 55: 87-98.

  19. Stahl F, Grabowski R, Wigger Katrin: Epidemiological Significance of Hoffmeister’s "Genetically Determined Predisposition to Disturbed Development of the Dentition". J Orofac Orthop 2003, 64, 4: 243-255.

  20. Stephanopoulos G, Garefalaki ME, Lyroudia K: Genes and related proteins involved in amelogenesis imperfecta. J Dent Res 2005, 84, 12: 1117-1126.

  21. Witkop CJ, Sauk JJ: Heritable defects of enamel. In: Stewart R, Prescott G, eds. Oral Facial Genetics. St. Louis: C.V. Mosby Company, 1976;151-226.

  22. Zadurska M, Siemińska-Piekarczyk B, Pietrzak-Bilińska B, Ratyński P, Salinger M: Hipodoncja – etiologia na podstawie piśmiennictwa. Czas Stomatol 1999, LII, 2: 130-133.

  23. Zadurska M. Siemińska-Piekarczyk B, Pietrzak-Bilińska B, Ratyński P, Salinger M: Hipodoncja – częstość, postacie oraz objawy na podstawie piśmiennictwa i własnego materiału. Czas Stomatol 1999, LII, 9: 614-621.

  24. Zadurska M, Siemińska-Piekarczyk B, Maciejak D, Grzybowska A, Remiszewski A, Wacińska-Drabińska M, Gordon A: Postacie wad zgryzu u pacjentów z amelogenesis imperfecta – obserwacje własne. Czas Stomatol 2007, 11, LX: 735-743.

  25. Visootsak J, Graham JM: Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. Orphanet J Rare Diseases 2006, 1, 42.



Ryc. 1. Zdjęcie pantomograficzne chłopca lat 10.


Ryc. 2. Uzębienie chłopca 10. letniego


Ryc. 3. Zdjęcie pantomograficzne dziewczynki lat 17


Ryc.4. Matka - zdjęcie zębowe przed zabudową kompozytem


Ryc.5. Zdjęcie pantomograficzne chłopca 8. Letniego


Ryc.6. Zdjęcie zębowe ojca

Ryc. 7. Rodowód rodziny pod kątem amelogenesis imperfecta. I.1 i II.2 - heterozygotyczna matka i córka odpowiednio, I.2 i II.3 – nieobciążeni AI ojciec i syn, II.1 – hemizygotyczny probant.




©absta.pl 2019
wyślij wiadomość

    Strona główna