Epidemiologia



Pobieranie 203.9 Kb.
Strona1/4
Data29.04.2016
Rozmiar203.9 Kb.
  1   2   3   4
Lek. med. Łukasz Szczygieł

Chłoniak rozlany z dużych komórek typu B

Praca poglądowa


Knurów 04.2004



Epidemiologia

Rozlany chłoniak olbrzymiokomórkowy typu B (DLBCL) jest najczęstszym typem chłoniaka rozpowszechnionym na świecie. Stanowi 33% procent wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) oraz ponad 50% chłoniaków złośliwych. Chłoniaki te są rzadsze jedynie u dzieci, u których stanowią mniej niż 5% chłoniaków nieziarniczych.

Dane epidemiologiczne na temat chłoniaków złośliwych w Polsce nie są pełne z powodu znacznego niedorejestrowania przypadków. Standaryzowany współczynnik zachorowalności dla chłoniaków złośliwych w Polsce szacunkowo wynosi 18/100000, co w przeliczeniu na całą populację daje liczbę około 6000 (5500-7500) nowych zachorowań rocznie.

Ryzyko zachorowania na chłoniaka nieziarniczego w przeciągu całego życia wynosi 2.08%. Nagły wzrost zapadalności na chłoniaki nieziarnicze, zwany epidemią NHL wystąpił 4 dekady temu i trwa do dzisiaj. Wg danych WHO w latach 1985-92 liczba nowych zachorowań na chłoniaki złośliwe na świecie wzrastała o 4.2% rocznie. W latach poprzednich wzrastała o około 3% dając 81% przyrost między 1973 a 1996 rokiem. Przyczyny wzrostu zachorowalności nie są do końca poznane. Obecnie liczba ta dynamicznie wzrasta, o około 5-10% rocznie dając na świecie 1.5 miliona nowych przypadków rocznie. Jest to trzeci nowotwór na świecie pod względem dynamiki wzrostu zachorowań po czerniaku i raku płuc.


Hipotezy dotyczące wzrostu zachorowalności na chłoniaki nieziarnicze dotyczą:

  • zwiększenia rozpoznawalności NHL w przypadkach poprzednio diagnozowanych jako łagodne, jak pseudolymphoma, bądź atypowa hyperplazja węzłowa, przez:

    • wprowadzenie nowych systemów klasyfikacyjnych i technik badawczych, zwłaszcza genetycznych,

    • lepsze techniki obrazowania i wykonywania biopsji,

  • starzenia się populacji,

  • rosnącej liczby stosowanych leków immunosupresyjnych,

  • stosowania transplantacji narządów,

  • chorób wirusowych – EBV, epidemia AIDS,

  • czynników środowiskowych:

    • poszczególne zawody – rolnicy, młynarze, rzeźnicy, malarze, mechanicy, pracownicy rafinerii i stacji benzynowych, pracownicy zakładów produkcji i przetwórstwa gumy oraz plastiku,

    • narażenie na pestycydy i herbicydy (fosforany organiczne, chlorofenole), rozpuszczalniki (benzen, czterochlorek węgla) i środki do konserwacji drewna,

    • pacjenci poddani chemioterapii i radioterapii.

Ponadto NHL występują częściej u pacjentów z:

  • wrodzonymi zaburzeniami odporności (ataksia-teleangiektazja, zespół Wiscotta-Aldricha, SCID),

  • kolagenozami (SLE, zespół Sjögrena), w rzs i przewlekłym zapaleniu tarczycy.

Chłoniaki nieziarnicze są odpowiedzialne za około 5% śmiertelności na raka w USA, stanowiąc np. w 1997 najczęstszą przyczynę zgonu osób pomiędzy 20 a 39 rokiem życia.


Większość chłoniaków nie jest powiązana z rodzinnym występowaniem, jednakże występowanie w rodzinie licznych przypadków raka piersi, jajników, mięsaków i chłoniaków może sugerować istnienie dziedzicznego zaburzenia genów supresorowych.
Dla DLBCL wykazano, iż najczęściej występuje u ludzi rasy białej, mężczyzn, w wieku ponad 50 lat (mediana 57 lat).
Nie udało się wykazać skuteczności jakichkolwiek metod prewencji NHL. Jedynym czynnikiem zapobiegającym chorobie może być unikanie stosowania immunosupresji.
Udokumentowano spontaniczne remisje u pacjentów z chłoniakami. W większości dotyczą one chłoniaków o niskim stopniu zaawansowania.

Zaburzenia genetyczne

Wspólnym mianownikiem szeregu czynników zewnętrznych i uwarunkowań wewnętrznych prowadzących do powstania chłoniaków są zmiany genetyczne w limfocytach. Udokumentowane podłoże genetyczne mają pewne translokacje charakterystyczne dla poszczególnych NHL, jak również progresja złośliwości choroby, oporność na leczenie i tropizm narządowy.


Populacja komórek DLBCL charakteryzuje się pewnymi częstymi mutacjami genetycznymi. Niestety podstawy genetyczne dla klinicznej różnorodności tego chłoniaka nie są dobrze poznane. Najczęściej pojawiają się translokacje t(3;14)(q27;q32), t(8;14)(q24;q32) i t(14;18)(q32;q21), które występują w około 50% DLBCL, z czego ostatnia, najczęstsza, w 25-30% przypadków. Translokacje te zaburzają ekspresję genów bcl-6 (3q27), c-myc (8q24) i bcl-2 (18q21).
Bcl-6 podlega mutacjom (hypermutacje) w ponad 70% przypadków DLBCL. Częściej występuje w guzach o lokalizacji pozawęzłowej.

Mutacje c-myc wydają się być dodatkowym czynnikiem po mutacjach bcl-2, powodującym przejście chłoniaka grudkowego w DLBCL.

Nadekspresję bcl-2 powiązano również z niepomyślnym rokowaniem choroby, zarówno co do stopnia zaawansowania klinicznego w momencie rozpoznania, jak i częstości nawrotów choroby.

Amplifikacje REL mogą być związane z pozawęzłową lokalizacją DLBCL.



Mutacje i delecje p53 są częste w DLBCL, choć część guzów wykazuje również nadekspresję tego genu.
W przeciwieństwie do wielu innych nowotworów, w DLBCL nie udało się ustalić wartości zaburzeń chromosomalnych pozwalających lepiej diagnozować, bądź prognozować przebieg choroby.

Objawy:


  • Najczęstszą formą manifestacji chłoniaków jest limfadenopatia. W 50% przypadków choroba jest pierwotnie zlokalizowana w węzłach chłonnych, a w pozostałych przypadkach w okolicach pozawęzłowych (żołądek, jelito, migdałki, śledziona, grasica, skóra, tarczyca, jądra, mózgowie).

  • Częste są objawy ogólne, takie jak gorączka, nocne poty, utrata masy ciała.

  • Rzadszym objawem jest świąd skóry.

  • W zależności od objętości i lokalizacji nowotworu pojawić się mogą efekty masy, w przypadku zmian o charakterze bulky.

  • Poczucie zmęczenia.

  • Obawy z poszczególnych organów: trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej, bóle brzucha, obniżenie napięcia mięśniowego, bóle kości, objawy neurologiczne – mogą naprowadzić na lokalizację guza.

  • Istotne jest wyłączenie innych niż choroba nowotworowa przyczyn objawów (ze względu na dużą wartość prognostyczną objawów ogólnych choroby). Jest to trudny problem diagnostyczny, gdyż większość chorych ma upośledzoną funkcję układu odpornościowego w zakresie odpowiedzi humoralnej i komórkowej od początku trwania choroby. Predysponuje ich to do nietypowo przebiegających infekcji wirusowych, grzybiczych, pasożytniczych i bakteryjnych (nierzadko o charakterze oportunistycznym), które nie dając typowych objawów infekcyjnych mogą przebiegać z takimi samymi objawami ogólnymi jakie występują w przebiegu chłoniaka.

  • Istnieją pewne powiązania pomiędzy poszczególnymi lokalizacjami nowotworu:

    • 25% pacjentów z zajętym pierścieniem Waldeyera ma zajęty również przewód pokarmowy i vice versa,

    • pacjenci z zajęciem zatok obocznych nosa lub jąder wyjątkowo często mają objęte procesem nowotworowym opony mózgowe.


Obowiązujące badania diagnostyczne przed leczeniem:

  • Badanie podmiotowe (w tym pytanie o posiadanie rodzeństwa - potencjalni dawcy szpiku) i przedmiotowe. Badanie przedmiotowe pacjenta z zaawansowanym chłoniakiem może stwierdzić wysoką gorączkę, tachykardię i zaburzenia oddychania. Badanie skóry często uwidacznia zblednięcie skóry, sugerujące anemię, bądź występują purpura, petechiae, ecchymoses, sugerujące trombocytopenię. Badanie obejmuje:

    • ocenę węzłów chłonnych dostępnych palpacji,

    • stwierdzenie ewentualnej hepatosplenomegalii,

    • badanie laryngologiczne (powiększenie migdałków),

    • ocenę wielkości tarczycy,

    • obecności płynu w opłucnej,

    • palpację jamy brzusznej i jąder na obecność guza,

    • badanie neurologiczne.

  • Badania laboratoryjne:

    • pełna morfologia krwi obwodowej, OB, badania ogólne moczu,

    • proteinogram (zwykle prawidłowy), ew. stężenie immunoglobulin,

    • beta2-mikroglobulina, aktywność LDH, stężenie białka CRP,

    • aminotransferazy (AspAT, AlAT), fosfataza alkaliczna, wskaźnik protrombinowy, poziom bilirubiny,

    • poziom mocznika, kreatyniny, kwasu moczowego,

    • jonogram, wapń i fosfor, elektroforeza moczu,

    • badania serologiczne: antygen Hbs, pc-HCV, pc-HIV, pc-CMV, odczyn Coombsa (zwłaszcza przed planowanym przeszczepem szpiku).

  • Badania radiologiczne:

    • Rtg klatki piersiowej (zdjęcia AP i boczne), ew. tomografia śródpiersia, nosa, gardła, przewodu pokarmowego, głowy.

    • Badania radiologiczne ze wskazań indywidualnych: RTG kośćca - zdjęcia celowane wg obrazu scyntygraficznego.

    • Tomografia komputerowa (TK) klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy i szyi jest pomocna w większości przypadków NHL.

    • W wybranych i uzasadnionych przypadkach (podejrzenie zajęcia kości lub OUN) badanie rezonansu magnetycznego (MRI) (np. mózgu, rdzenia kręgowego, itp.). MRI z użyciem gadoliny umożliwia rozpoznanie zajęcia opon mózgowych.

    • Wartość pozytronowej tomografia emisyjna (PET) jest w trakcie oceny. Ma co najmniej taką samą czułość i specyficzność jak scyntygrafia galowa. PET z użyciem F-18 deoksyglukozy (FDG) może być używana przy rozpoznawaniu choroby, a większą wartość posiada przy odróżnianiu wznowy procesu nowotworowego, bądź choroby resztkowej od zmian o charakterze włóknienia lub martwicy.

    • Urografia - jeżeli nie można wykonać tomografii komputerowej.

    • Rtg górnego odcinka przewodu pokarmowego do zastawki Bauchina, bądź fiberoskopia u pacjentów z zajętymi przez proces nowotworowy głową i szyją (język, nosogardziel, pierścień Waldeyera) i w pierwotnym zajęciu przewodu pokarmowego.

  • Scyntygrafie izotopowe: wątroby i śledziony, ew. kośćca i całego ciała. Uzyskanie wysoko wartościowych danych wymaga zastosowania dużych dawek galu i metody SPECT - dokładność jest większa w lokalizacjach ponadprzeponowych, ze względu na wychwyt galu przez jelito grube. Scyntygrafia galowa całego ciała powinna być wykonana u wszystkich pacjentów ze wznową, u których planowana jest zmiana leczenia na inne niepaliatywne.

  • Badanie endoskopowe:

    • Gastroskopia – w podejrzeniu zajęcia żołądka.

  • Badania ultrasonograficzne:

    • Ultrasonografia jamy brzusznej (węzły chłonne, wątroba, śledziona),

    • Ultrasonokardiografia (UKG2D) – najczęściej w monitorowaniu wydolności mięśnia sercowego w czasie leczenia kardiotoksycznego. Badanie powinno być wykonane u wszystkich pacjentów powyżej 60 roku życia, z nadciśnieniem, uszkodzeniem serca, chorobą wieńcową, zaburzeniami rytmu serca, po przebytym zawale i przy występowaniu chorób naczyń mózgowych i obwodowych.

  • EKG u wszystkich chorych oraz przed każdym podaniem adriamycyny lub bleomycyny u chorych z wcześniej stwierdzonymi zmianami EKG.

  • Spirometria, DLCO - monitorowanie toksyczności płucnej.

  • Badania bioptyczne:

    • Rozpoznanie chłoniaka możliwe jest na podstawie badania histopatologicznego węzła chłonnego lub tkanki pozawęzłowej. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa nie jest wystarczającą metodą rozpoznawania chłoniaka. Zasady pobierania materiału są następujące:

      • Tkanka dostarczona do pracowni patomorfologii powinna być świeża. Nieprzecięte węzły chłonne nie powinny być zanurzane w utrwalaczu.

      • Wielkość, kolor i konsystencja tkanki powinna być zapisana, jak również obecność, bądź brak węzłowatości, wybroczyn i martwicy na przekrojach wzdłuż osi długiej.

      • Preparaty odciskowe mogą być pobrane ze świeżo przeciętej powierzchni, utrwalone alkoholem i wysuszone powietrzem.

      • Dla badań cytogenetycznych i mikrobiologicznych fragment tkanki należy zachować w warunkach sterylnych w odpowiednim roztworze.

      • Utrwalenia dokonać w formalinie, poniżej 24 godzin.

      • Tkanka świeżo mrożona jest optymalna dla badań DNA i RNA

Chłoniaka rozlanego z dużych komórek typu B charakteryzuje względnie duża wielkość komórek (zwykle 4-5 razy większe od małych limfocytów) i rozlany charakter wzrostu. W większości komórki posiadają okrągłe lub owalne jądro, o wyglądzie pęcherzykowym (ze względu na marginalizację chromatyny przy błonie jądrowej), choć w niektórych przypadkach dominują komórki o dużym, wielodzielnym jądrze. Jąderka w liczbie 2-3 przylegają do błony jądrowej lub są pojedyncze, ułożone centralnie. Cytoplazma zwykle posiada umiarkowaną zasobność i może być zarówno blada, jak i bazofilna.

Charakterystyczne jest naciekający charakter wzrostu. Naciek składa się z dużych komórek limfoidalnych o kilku typach morfologicznych – centroblastycznym, immunoblastycznym lub anaplastycznym.



    • Nakłucie szpiku aspiracyjne i trepanobiopsja szpiku – częściej w ocenie stopnia zaawansowania. Należy pobierać szpik z lokalizacji bilateralnych ze względu na nieciągły charakter nacieku nowotworowego.

    • Nakłucie lędźwiowe z badaniem płynu mózgowo-rdzeniowego ogólnym i cytologicznym:

      • w miarę możliwości u wszystkich chorych,

      • w przypadku współistnienia objawów ogólnych,

      • przy niewyjaśnionych objawach neurologicznych,

      • przy lokalizacji pozawęzłowej choroby (szpik, jądra, zatoki oboczne nosa, kręgosłup, wieloogniskowe zajęcie kości),

      • w przypadku podwyższonego poziomu LDH i zajęciu 2 i więcej okolic pozawęzłowych,

      • w zakażeniu HIV.

    • U chorych, u których powyższe badania nie pozwalają rozpoznać III lub IV stopnia klinicznego zaawansowania chłoniaka poleca się wykonanie laparoskopii z biopsją w 4 punktach i eksploracją jamy brzusznej.

  • Badania cytogenetyczne (kariotyp) oraz badanie metodami biologii molekularnej RT-PCR, FISH:

    • RT-PCR – identyfikacja monoklonalności zaburzeń limfoproliferacyjnych z komórek typu B:

      • Multiplex IgH PCR dla FR1/FR2/FR3 i JH

    • FISH (fluorescent in situ hybridisation):

      • Nowotwory z komórek typu B CD5+:

        • Trisomia 12, t(11;14), delecja 13q14, delecja 17p(p53), delecja 11q.

      • Chłoniak rozlany z dużych komórek typu B:

        • 3q27 delecja, t(14;18).

  • Określenie immunofenotypu klonalnych komórek chłoniaka:

    • Cytometria przepływowa:

      • Screening w kierunku zaburzeń limfoproliferacyjnych – ocena restrykcji lekkich łańcuchów dla komórek B CD19 i CD4, CD8, HLA-DR komórek T CD3.

      • Panel diagnostyczny dla pierwotnej diagnozy choroby limfoproliferatywnej dotyczącej komórek B - CD5/CD20, CD38/CD10, lambda/kappa, CD22/FMC7, CD23/CD11a, IgD/IgM, CD3/CD3 I CD79b/IgG

    • Immunocytochemia:

      • Wszystkie nowotwory z komórek B - CD20, CD79, CD3, CD10, CD21, CD5, bcl-2, Mib1, p53, bcl-6, p21

Chłoniak rozlany z dużych komórek typu B charakteryzuje się następującymi antygenami powierzchniowymi:

  • Obecne:

    • CD 19, CD 20, CD 22, CD 45, CD 79a.

  • +/-:

    • cIg, sIg, bcl-2, bcl-6, c-myc, CD 5, CD 10.

  • Nieobecne:

    • TdT, CD 3.

Fenotyp komórek DLBCL można łatwo stwierdzić za pomocą metody DNA microarray profiling (LymphoChip). Wyodrębniono w ten sposób 2 podtypy, w zależności od ekspresji genów, o różnym rokowaniu:



  • germinal center B cell-like, lepiej reagujący na typowe leczenie,

  • activated B cell-like (post-germinal centre B cell-like), o gorszym rokowaniu.




  1   2   3   4


©absta.pl 2019
wyślij wiadomość

    Strona główna