Epidemiologia

Zaawansowany DLBCL

Standardem leczenia jest chemioterapia. Nie stwierdzono zwiększenia przeżywalności pacjentów po dołączeniu do niej radioterapii. Częstość całkowitej remisji wynosi 58%.

Wiek <60rż:
Większość pacjentów powinna otrzymać samą chemioterapię. CHOP jest tak samo efektywny, jak inne schematy stosowane w leczeniu DLBCL, a wiąże się z mniejszą toksycznością. Pacjenci winni otrzymać 6 cykli CHOP w odstępach 21-dniowych. Odpowiedź na leczenie należy ocenić klinicznie przy każdym cyklu i przez wykonanie porównawczych TK po 3-4cyklu. Pacjentom z progresją lub bez zmniejszenia masy guza o 50% należy zmienić chemioterapię.

Po 6 cyklu należy dokonać ponownej oceny stopnia zaawansowania choroby, łącznie z punkcją CSF i biopsją szpiku, jeśli uprzednio były zajęte.

Wiek >60rż:
Pacjenci ci maja gorsze rokowanie. Zależy to zarówno od większej złośliwości choroby, jak i wynikających trudności w stosowaniu leczenia. Stosuje się 2 podejścia – wysokie dawki leków w osłonie z czynników wzrostu lub niższe dawki dla zmniejszenia efektu toksycznego (tu notuje się krótsze przeżycia). Lepsze efekty obserwuje się przy zastosowaniu CHOP+Rituksymabu, jak również w 2-tygodniowych cyklach CHOP+G-CSF.

Standardem jest podawanie CHOP+Rituksymabu (redukcja ryzyka wystąpienia niepowodzenia o 42%) oraz w razie potrzeby czynników wzrostu.

Grupa wysokiego ryzyka wg IPI:
Pacjenci są dobrymi kandydatami do eksperymentalnych terapii, takich jak przeszczepy szpiku i leczenie przeciwciałami monoklonalnymi. Gdy nie są włączeni do badań klinicznych, leczy się ich za pomocą CHOP.

Szczegóły dotyczące CHOP

CHOP + Rituksymab	Działanie	Uwagi
Doksorubicyna (Adriamycin, Rubex)	Hamuje topoizomerazę II i produkuje wolne rodniki, które powodują niszczenie DNA	Możliwe toksyczne uszkodzenie mięśnia sercowego Podanie pozanaczyniowe powoduje ciężkie lokalne zmiany martwicze Zaburzenia czynności wątroby wymagają redukcji dawki
Winkrystyna (Oncovin)	Niejasny mechanizm działania, być może zaburza funkcjonowanie retikulum endoplazmatycznego, przez łączenie się z tubuliną, co powoduje spiralne skręcenie lub depolimeryzację mikrotubuli	Modyfikacja dawki w chorobach serca i płuc, uszkodzeniu wątroby i zaburzeniach nerwowo-mięśniowych
Cyklofosfamid (Neosar, Cytoxan)	Czynnik alkilujący, aktywne metabolity potrafią krzyżować nici DNA, uniemożliwiając replikację	Wymaga monitorowania morfologii (mielosupresja) i badania ogólnego moczu (krwinkomocz poprzedzać może krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego)
Prednizon (Encorton)	Efekt limfolityczny, o niejasnym mechanizmie	Nagłe odstawienie spowodować może ostrą niewydolność kory nadnerczy Przy przedłużonym przyjmowaniu możliwe obrzęki, miopatia, hiperglikemia, hypokalemia, choroba wrzodowa, osteonekroza, osteoporoza, stany euforyczne i psychozy, infekcje
Rituksymab (Rituxan)	Chimeryczne mysio-ludzkie przeciwciała IgG1 p/antygenowi powierzchniowemu CD20 limfocytów typu B	Możliwe hypotensja, bronchospazm, angioedema, zaburzenia rytmu serca, zespół uwalniania cytokin

Modyfikacja dawki CHOP
Sam zaawansowany wiek pacjenta nie jest wyznacznikiem zmniejszenia dawki leków.

Pacjenci z naciekaniem szpiku kostnego i następowymi zaburzeniami hematopoezy winni otrzymywać pełne dawki CHOP, z możliwością włączenia czynników wzrostu, w razie potrzeby. Pacjentów z cytopeniami z innego powodu należy leczyć z rozwagą.

Pacjenci z uszkodzoną funkcją wątroby mogą wymagać modyfikacji dawek adriamycyny i winkrystyny. Pacjenci z poziomem bilirubiny >50 μmol/l nie powinni ich otrzymywać, a z poziomem 20-50 μmol/l mieć zredukowane dawki o 50%.

U pacjentów z neuropatią obwodową lub narażonych na nią (cukrzyca, alkoholizm) należy ostrożnie stosować winkrystynę, jednakże nie wymagają oni rutynowego obniżenia jej dawki.

• 
  gorączka neutropeniczna w neutropenii stopnia 4. lub inny objaw zakażenia,
  
• 
  profilaktyka pierwotna:
  
  • 
    pacjenci, którzy przebyli radioterapie obejmującą >20% masy całkowitej,
    
  • 
    uprzednia długotrwała chemioterapia,
    
  • 
    upośledzony stan sprawności,
    
  • 
    ryzyko wystąpienia powikłań zakaźnych >40%, aby uniknąć redukcji dawek i opóźnienia leczenia
    
• 
  posocznica z neutropenią,
  
• 
  zapalenie płuc z neutropenią,
  
• 
  zakażenia grzybicze z neutropenią,
  
• 
  neutropenia i gorączka >7 dni,
  
• 
  obecność wkłuć centralnych (w posocznicy, zapaleniu płuc, zakażeniach grzybiczych, neutropenii z gorączką >7 dni).
  

• 
  Potwierdzona całkowita remisja (CR):
  
  • 
    Całkowite ustąpienie wszystkich objawów klinicznych i radiologicznych choroby stwierdzanych przed rozpoczęciem leczenia i normalizacja parametrów biochemicznych (LDH).
    
  • 
    Wielkość węzłów chłonnych w najdłuższym wymiarze nie powinna przekraczać 1.5cm dla węzłów, które przed leczeniem miały wymiar większy niż 1.5cm. Węzły które przed leczeniem miały wymiar 1.1–1.5cm, po leczeniu nie powinny przekraczać rozmiarów 1cm.
    
  • 
    Śledziona bez zmian ogniskowych i prawidłowych wymiarach w badaniu USG lub CT jamy brzusznej.
    
  • 
    Dla zajęcia szpiku kostnego przed leczeniem, w histologicznej ocenie powtarzanej w kolejnych badaniach powinno ono ustąpić. (nie przewiduje się rutynowej oceny immunofenotypowej, molekularnej ani cytogenetycznej).
    
• 
  Niepotwierdzona całkowita remisja (CRU) występuje wówczas, gdy spełnione są kryteria podane powyżej, ale istnieje przynajmniej jeden z niżej wymienionych objawów:
  
  • 
    Węzły chłonne przekraczają wymiar 1.5cm, lecz ich regresja jest większa niż 75% w porównaniu z wymiarami sprzed leczenia.
    
  • 
    Niepewna ocena histopatologiczna szpiku kostnego, tj. obecność zwiększonego odsetka komórek limfoidalnych lub występowanie ich agregatów bez cytologicznej lub architektonicznej atypii.
    
• 
  Częściowa remisja (PR):
  
  • 
    Zmniejszenie rozmiarów powiększonych węzłów chłonnych lub ich pakietów w stopniu > 50%.
    
  • 
    Brak zwiększenia wymiarów pozostałych węzłów.
    
  • 
    Regresja wymiarów powiększonej wątroby i śledziony o > 50%.
    
  • 
    Brak zmian w innych narządach.
    
  • 
    Brak nowych zmian chorobowych.
    
  • 
    PR nie uwzględnia zmian w szpiku kostnym.
    
• 
  Choroba stabilna oznacza mniejszą regresję niż w PR, ale brak progresji
  
• 
  Progresja dotyczy chorych z PR lub chorobą stabilną, u których stwierdzono:
  
  • 
    Powiększenie węzłów chłonnych wcześniej zajętych w stopniu > 25%
    
  • 
    Pojawienie się nowych zmian w trakcie lub po zakończeniu leczenia
    
• 
  Nawrót dotyczy chorych z CR i CRU, u których pojawiły się nowe zmiany lub stwierdzono zwiększenie rozmiarów narządów wcześniej zajętych w stopniu > 25%.
  

Pacjenci którzy nie uzyskali CR lub CRU mają złe rokowanie. Kandydaci do intensywnej terapii i przeszczepu szpiku powinni rozpocząć chemioterapię II rzutu w schemacie DHAP lub ESHAP. Pacjentów nie nadających się do przeszczepu należy leczyć paliatywnie, stosując radioterapię wybranych okolic i chemioterapię o mniejszej agresywności (np. mini-BEAM).

Celem leczenia ratunkowego i paliatywnego jest danie dodatkowej szansy tym chorym, którzy mimo lekooporności są jeszcze we względnie dobrym stanie lub których życzeniem jest dalej walczyć z chorobą oraz zapewnienie godnych warunków umierania tym chorym, których choroba stała się całkowicie nieodwracalna.

U chorych z nawrotami po leczeniu megachemioterapią i przeszczepieniem komórek krwiotwórczych nieposiadających rodzeństwa identycznego w HLA należy stosować postępowanie indywidualizowane zależnie od sytuacji albo wyłącznie paliatywne, albo próby indukowania remisji leczeniem dobranym indywidualnie do danego chorego lub leczeniem eksperymentalnym w ramach badań klinicznych.

Leczenie objawowe polega na odpowiednim stosowaniu leków przeciwbólowych, korekcji niedokrwistości przetoczeniami, antybiotykoterapii, ale nawet w razie neutropenii z wyłączeniem stosowania czynników wzrostu.

• 
  druga całkowita lub częściowa remisja DLBCL,
  
• 
  pierwsza całkowita remisja w DLBCL z IPI>2 (wskazanie rekomendowane, niepotwierdzone w badaniach fazy III).
  

U młodszych chorych posiadających rodzeństwo identyczne w HLA należy dążyć do przeszczepienia allogenicznego szpiku.

Przygotowanie do chemioterapii wysokodawkowej w DLBCL przed przeszczepem obejmuje schematy Cy-TBI, Cy-VP-TBI, CBV lub BEAM.

Schemat	Leki i dawki
Cy-TBI	Cyklofosfamid 60 mg/kg/d w dniach 6, 5 Napromienianie całego ciała 12000cGy w 6 frakcjach po 2000cGy, 2 frakcje dziennie w dniach 4, 3, 2
Cy-VP-TBI	Etopozyd 1800 mg/m2 w dniu 7 Cyklofosfamid 50 mg/kg/d w dniach 6, 5, 4 Napromienianie całego ciała 10000cGy w 5 frakcjach po 2000cGy, 2 frakcje dziennie w dniach 3, 2, 1 frakcja w dniu 1
CBV	Cyklofosfamid 1800 mg/m2 w dniach 6, 5, 4, 3 Karmustyna (BCNU) 400 mg/m2 w dniu 2 Etopozyd 2400 mg/m2 w dniu 7
BEAM	Karmustyna (BCNU) 300 mg/m2 on day 6 Etopozyd 200 mg/m2 w dniach 5, 4, 3, 2 Ara-C 200 mg/m2 w dniach 5, 4, 3, 2 Melfalan 140 mg/m2 w dniu 1

Dieta
Nie ma ustalonych żadnych przeciwwskazań dietetycznych dla wszystkich pacjentów z NHL. Pacjenci powinni odżywiać się regularnie.

Pacjenci z neutropenią winni spożywać pokarmy ze zredukowaną ilością bakterii. Obejmuje to rezygnację ze świeżych owoców i warzyw.

Pacjenci z dużą masą nowotworu, narażeni na zespół lizy guza w czasie chemioterapii, czasem wymagają diety z obniżona zawartością kwasu moczowego i potasu.

Pacjenci poddani transplantacji szpiku, z ciężkimi stanami zapalnymi błon śluzowych i/lub spadającym poziomem albumin mogą otrzymywać żywienie pozajelitowe, do czasu uzyskania tolerancji pokarmów doustnych.

Pacjenci z neutropenią i/lub trombocytopenią winni:

• 
  unikać narażenia na choroby zakaźne i infekcyjne,
  
• 
  posiadać własną salę w szpitalu i jak najkrócej przebywać w izbie przyjęć,
  
• 
  wymagać mycia rąk przez badających ich,
  
• 
  używać miękkiej szczoteczki do mycia zębów,
  
• 
  nie używać ręcznych golarek.
  

• 
  naciekanie opon mózgowych,
  
• 
  zespół żyły głównej górnej, wtórny do dużego guza w śródpiersiu,
  
• 
  inne zespoły kompresyjne związane z uciskiem sąsiadujących struktur przez guzy typu bulky, np. uropatia zastoinowa w ucisku moczowodu, podostra niedrożność jelit, ból/parapareza wtórna do ucisku korzeni rdzeniowych,
  
• 
  ucisk rdzenia kręgowego przez masy guzowe lub wtórny do złamania trzonu nacieczonego kręgu,
  
• 
  złamania patologiczne kości długich,
  

• 
  cytopenie (neutropenia, anemia, trombocytopenia) wtórne do nacieczenia szpiku kostnego,
  
• 
  krwawienia wtórne do trombocytopenii, zespół DIC, wewnątrznaczyniowe naciekanie guza,
  
• 
  infekcje wtórne do leukopenii,
  
• 
  zaburzenia pracy serca przez obecność płynu w worku osierdziowym lub arytmie wtórne do zajęcia serca przez proces,
  
• 
  zaburzenia oddychania wtórne do płynu w opłucnej i/lub naciekania podścieliska płuca,
  
• 
  zaburzenia neurologiczne wtórne do pierwotnego zajęcia CSN lub naciekania opon mózgowych,
  
• 
  niedrożność, perforacja, krwawienie z przewodu pokarmowego w jego zajęciu przez chłoniaka (może wystąpić także przy chemioterapii),
  
• 
  ból wtórny do naciekania guza.
  

Komplikacje związane z leczeniem:

• 
  gorączka neutropeniczna występująca po chemioterapii,
  
• 
  inne cytopenie,
  
• 
  zespół lizy guza u pacjentów z guzem typu bulky – hyperurykemia, hyperkalemia, hyperfosfatemia, hypokalcemia, uszkodzenie nerek, możliwe zatrzymanie akcji serca z powodu hyperkalemi,
  
  • 
    profilaktyka – nawodnienie, allopurinol,
    
• 
  ciężkie krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego po wysokich dawkach cyklofosfamidu,
  
  • 
    profilaktyka – nawodnienie, uromiteksan,
    
• 
  uszkodzenie mięśnia sercowego po stosowaniu doksorubicyny,
  
  • 
    profilaktyka – przestrzeganie wskazań i p/wskazań oraz dawek całkowitych,
    
• 
  nudności i wymioty,
  
  • 
    profilaktyka – blokery HT₃,
    
• 
  zmęczenie,
  
• 
  odwodnienie wtórne do wymiotów i biegunki,
  
• 
  sepsa związana z cewnikowaniem naczyń,
  
• 
  zapalenie zakrzepowe żył związane z cewnikowaniem naczyń.
  

• 
  zbadać węzły chłonne, jamę brzuszną, tarczycę, skórę,
  
• 
  określić morfologię krwi, poziom LDH i fosfatazy alkalicznej,
  
• 
  dla choroby zlokalizowanej uprzednio w śródpiersiu wykonać także rtg klatki piersiowej.
  

Raz w roku wykonać należy:

• 
  rtg klatki piersiowej,
  
• 
  poziom TSH (gdy tarczyca była napromieniana),
  
• 
  mammografię (u kobiet po 10 latach od zdiagnozowania chłoniaka, bądź powyżej 40 roku życia),
  
• 
  szczepienie p/grypie,
  

Co 6 lat należy powtórzyć szczepienie p/pneumokokom.

Bibliografia DLBCL:

1. 
   Adida C.: “Prognostic significance of survivin expression in diffuse large B-cell lymphomas”. Blood, 2000. 96, 1921-1925.
   
2. 
   Brzozowski B.: „Vademecum lekarza praktyka”, 2001, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa
   
3. 
   Budziszewska B.K., Gawroński K., Sułek K.: „Postępowanie w rozlanych chłoniakach z dużych limfocytów B - opis trzech chorych”, Onkologia Polska, 2004, 7, 4, 199-205
   
4. 
   Coiffier B.: “CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma” N Engl J Med, 2002, 346 (4), 235-242
   
5. 
   http://content.nejm.org/cgi/content/full/346/23/1830
   
6. 
   http://content.nejm.org/cgi/content/full/347/17/1376?ck=nck
   
7. 
   http://gucfm.georgetown.edu/welchjj/netscut/heme_onc/NHL_diffuse_Bcell_lymphoma.html
   
8. 
   http://pleiad.umdnj.edu/hemepath/diffuse_large/diffuse_large.html
   
9. 
   http://rak999.pl/publikacje.html?pub=1171
   
10. 
    http://theoncologist.alphamedpress.org/cgi/content/full/11/5/488
    
11. 
    http://www.asheducationbook.org/cgi/content/full/2005/1/252
    
12. 
    http://www.bccancer.bc.ca/HPI/CancerManagementGuidelines/Lymphoma/HD/default.htm
    
13. 
    http://www.bccancer.bc.ca/HPI/CancerManagementGuidelines/Lymphoma/AppendixIII.htm
    
14. 
    http://www.bccancer.bc.ca/HPI/CancerManagementGuidelines/Lymphoma/HD/FU.htm
    
15. 
    http://www.biochem.mpg.de/valet/dlbcl1.html
    
16. 
    http://www.blackwell-synergy.com/links/doi/10.1046/j.1365-2141.2003.04749.x/abs/;jsessionid=hHj99jVQXuBb
    
17. 
    http://www.cancer.gov/newscenter/staudt3x
    
18. 
    http://www.cancer.gov/Templates/db_alpha.aspx?CdrID=428286
    
19. 
    http://www.cancerbackup.org.uk/Cancertype/Lymphomanon-Hodgkins/TypesofNHL/DiffuselargeB-cell
    
20. 
    http://www.carsontahoe.com/12459.cfm
    
21. 
    http://www.emedicine.com/med/topic1358.htm
    
22. 
    http://www.emedicine.com/med/topic1358.htm
    
23. 
    http://www.emedicine.com/MED/topic1363.htm
    
24. 
    http://www.esculap.pl/HEM/pub.html?pub=117&spec=HEM
    
25. 
    http://www.esculap.pl/HEM/pub.html?spec=HEM&pub=217
    
26. 
    http://www.esculap.pl/hemato/pth_71_subpage1.html
    
27. 
    http://www.esculap.pl/hemato/pth_71_subpage2.html
    
28. 
    http://www.esculap.pl/hemato/pth_71_subpage3.html
    
29. 
    http://www.esculap.pl/hemato/pth_71_subpage4.html
    
30. 
    http://www.esculap.pl/hemato/pth_71_subpage5.html
    
31. 
    http://www.esculap.pl/hemato/pth_71_subpage6.html
    
32. 
    http://www.hematologia.lodz.pl/index.php?kategoria=11&artykul=8&strona=1
    
33. 
    http://www.hmds.org.uk/dlbcl.html
    
34. 
    http://www.lymphoma.org.au/content/?id=29
    
35. 
    http://www.lymphoma.org.au/content/?id=32
    
36. 
    http://www.lymphoma.org/site/pp.asp?c=bfIKIVMIG&b=1451629
    
37. 
    http://www.lymphomainfo.net/nhl/b-cell.html
    
38. 
    http://www.lymphomainfo.net/nhl/types/dlcl.html
    
39. 
    http://www.lymphomation.org/abstract-DLBCL-relapsed.htm
    
40. 
    http://www.lymphomation.org/type-diffuse-LC.htm
    
41. 
    http://www.lymphomation.org/type-diffuse-LC.htm#overview
    
42. 
    http://www.mp.pl/artykuly/?aid=28769
    
43. 
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=retrieve&db=pubmed&list_uids=10676951
    
44. 
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=retrieve&db=pubmed&list_uids=11786909
    
45. 
    http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-DLBCL.html
    
46. 
    http://www.schering.pl/shownews.php?news=166
    
47. 
    http://www.thedoctorsdoctor.com/diseases/lymphoma_dlbcl.htm
    
48. 
    http://www.unmc.edu/lymphoma/microffacts.htm
    
49. 
    Januszewicz W., Kokot F.: „Interna”, 2001, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa
    
50. 
    Klimczak A., Lange A.: „Zastosowanie barwienia przeciwciałem przeciwko CD20 w wyborze immunoterapii uzupełniającej podstawowe leczenie chłoniaków B”, Współczesna Onkologia, 2002, vol. 6, 1, 12-16
    
51. 
    Ostrowska B., Walewski J.: ”Możliwości i ograniczenia chemioterapii u chorych na chłoniaki rozlane z dużych komórek B w wieku powyżej 60 lat”, Onkologia w praktyce klinicznej, 2005, tom 1, nr 4
    
52. 
    Weihrauch W.: „Terapia internistyczna”, 1996, Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner, Wrocław