Nr 1/2004 (18) Towarzystwa Zwalczania Chorób Mięśni



Pobieranie 296.82 Kb.
Strona1/12
Data01.05.2016
Rozmiar296.82 Kb.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12


ISSN 1505-4101

Inf rmat r


Nr 1/2004 (18)

Towarzystwa Zwalczania Chorób Mięśni





Zarząd Główny

Towarzystwa Zwalczania Chorób Mięśni

ul. Św. Bonifacego 10

02-914 Warszawa

tel./fax: (0-22) 642-75-07

http://www.idn.org.pl/tzchm

Nr konta: PKO BP S.A. Warszawa

59 1020 1055 0000 9002 0015 7693

Informator wydany ze środków finansowych

Biura Polityki Społecznej

Urzędu Miasta Stołecznego Warszawy



Spis treści

Wstęp 3

Informacje medyczne

Biologia molekularna stymuluje poszukiwania terapeutyczne 4

Perspektywy leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (SMA) 8

Perspektywy leczenia – wpływ na gen SMN2 9

Maślan sodu i inne inhibitory deacetylazy histonowej 9

Perspektywy leczenia – komórki macierzyste 10

Prowadzenie dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni (typ I) 12

Dodatkowe informacje: 14

Opieka nad dziećmi chorymi na SMA 15

Testy kliniczne w SMA 15

Trzecia konferencja „okrągłego stołu”: Transfer genu dystrofiny 18

Transfer genu dystrofiny. 18

Próba we Francji: transfer genu dystrofiny przy pomocy plazmidów 19

Wywiad z dr. Sergem Braun’em (B) i Jon’em Wolff’em (W), dnia 19.06.2004 20

Transfer genu mikrodystrofiny 25

Wywiad z dr. Jeffrey’em Chamberlain’em (C) i Olivier’em Danos’em (D), dnia 20.06.2004 26

Stosowanie sterydów w dystrofii mięśniowej typu Duchenne'a 31

Hazard z tlenem 35

Pomieszanie w DNA 35

Aktualności

Działalnośc bieżąca TZCHM 36

Mam prawo do zdrowia 37

Przekształcenie w organizację pożytku publicznego 38

Składka członkowska 39

Bierzmy sprawy w swoje ręce! 39

Szkolenia zorganizowane przez TZCHM 41

Sprawozdanie z konferencji Eurordis 44

Festyn Integracyjny Mstów 2004 45

V Sympozjum – Mikoszów 2004 47

Zespół Retta 49

Wiadomości z Fundacji Pomocy Chorym na Zanik Mięśni 49

Grupy wsparcia 50

Przydatne linki internetowe: 51

Oddziały Regionalne TZCHM 51

Zabiegi korekcji chirurgicznej przykurczy u dzieci w DMD 52

Przychodnia Genetyczna w Warszawie 52

Podstawowe informacje dla chorych 52

Publikacje i ulotki na temat chorób mięśni 52



Wstęp

Oddajemy w Państwa ręce kolejny numer Informatora mając nadzieję, że treść w nim zawarta pomoże lepiej zrozumieć i pozwoli nadążyć za rozwojem badań dotyczących leczenia chorób nerwowo-mięśniowych. Staraliśmy się zamieścić najnowsze artykuły medyczne z całego świata które są kierowane przede wszystkim do chorych i ich rodzin.

Zamieszczamy również informacje o aktualnej działalności Towarzystwa, które pomimo słabej kondycji finansowej i kadrowej stara się być organizacją prężną i pomocną chorym.

Informacje medyczne




Biologia molekularna stymuluje poszukiwania terapeutyczne


Prof. Irena Hausmanowa-Petrusewicz

Zespół Chorób Nerwowo-Mięśniowych

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej Polskiej Akademii Nauk
Pisanie o leczeniu chorób nerwowo-mięśniowych (tak dzieci jak i dorosłych) jest sprawą trudną, a zarazem nęcącą. Trudną, bo w tej grupie chorób, terapia nie odnosi szczególnych sukcesów. Nęcącą – bo sytuacja ta zmienia się jednak obecnie, a w przy­szłości z pewnością zmieni się diametralnie. Właśnie na temat tych obecnych i spodzie­wanych w przyszłości zmian chciałabym się wypowiedzieć na łamach Neurologii Dziecięcej, wykorzystując zaproszenie Naczelnego Redaktora, pani prof. Czochańskiej, za które jestem Jej bardzo wdzięczna.

Nie będę oczywiście omawiać wszystkich możliwych chorób nerwowo-mięśniowych wieku dziecięcego i sposobów ich leczenia – chcę raczej przedstawić współczesne tendencje (i możliwości) terapeutyczne, podkreślić co się zmieniło w postępowaniu terapeutycznym, czego możemy się spodziewać w przyszłości, a także to, z czym postęp medycyny każe się pożegnać.

Dział chorób nerwowo-mięśniowych charakteryzuje niewątpliwie znacząca i rosnąca waga chorób genetycznych. Nic też dziwnego, że wraz z rozwojem genetyki molekularnej pojawiły się usiłowania wykorzystania jej w jakiś sposób w terapii, która stałaby się racjonalna. Był to olbrzymi impuls badawczy, niewątpliwie ogromnie korzystny dla postępu w omawianej dziedzinie, ale jednocześnie noszący pewne niebezpieczeństwa, do których wrócę poniżej. Może najłatwiej da się zobrazować powyższe twierdzenie na przykładzie dwóch najbliższych praktyce pediatrycznej chorób nerwowo-mięśniowych: dystrofii mięśniowej typu Duchenne’a (i Beckera) z jednej strony i zaniku rdzeniowego mięśni (SMA – z ang. spinal muscular atrophy) z drugiej. Dystrofia Duchenne’a – ciężkie postępujące schorzenie dotykające dziecko od ± 3-5 r.ż. ma długą historię znakomitych opisów diagnostycznych i setek nieudanych prób różnych leków.

Dystrofia Duchenne’a była pierwszym nerwowo-mięśniowym schorzeniem, w któ­rym zidentyfikowano gen i jego produkt (Monaco 1986). Powstała idea, aby produkt ten, zwany dystrofiną, nieobecny w dystrofii (Hoffman 1987) zastąpić. Marzenia o terapii genowej powstały więc bardzo wcześnie; były też realizowane w interesujących pracach. Znaczące próby terapii komórkowej, tzw. transferu zdrowych mioblastów do chorego mięśnia, podjęte były jednocześnie w kilku ośrodkach w Stanach Zjednoczonych i miały charakter eksperymentu klinicznego. Niestety trzeba było od niego odstąpić, czego zresztą należało się spodziewać i chyba tylko niezwykła presja społeczna umożliwiła


w ogóle rozpoczęcie tych eksperymentów. Następnie zaczęto wiązać nadzieje
z komórkami macierzystymi, wprowadzanymi do dystroficznego mięśnia. Na razie są to doświadczenia laboratoryjne.

Przygotowania do terapii genowej sensu stricte przeszły kilka stadiów. Próbowano dostarczać do mięśnia całe DNA dużego genu, jakim jest gen dystrofiny lub jego nieprawidłową („truncated”) formę, używając różnych wektorów dla wprowadzenia materiału genowego do komórki. Niepowodzenia na drodze tych wysiłków zależały od różnych czynników: technicznych, immunologicznych, charakteru wektora, itd. Ostatnie próby z użyciem adenovirusa oceniane są dosyć optymistycznie.

Jeszcze innym podejściem są doświadczenia na myszach, które wykazały, że inne proteiny (np. utrofina, argina) mogą zastąpić, przynajmniej częściowo, dystrofinę.

Terapia genowa to przyszłość do której przygotowują nas bardzo trudne, przedkliniczne badania eksperymentalne, prowadzone w bardzo kompetentnych ośrodkach. Pominięcie tych badań jest niemożliwe, a ci miolodzy, którzy twierdzą, że potrafią już teraz stosować terapię genową, wyrządzają olbrzymią krzywdę chorym, ich rodzinom oraz oszukują społeczeństwo.

Nadal nie można mówić o nowej terapii w zaniku rdzeniowym mięśni (SMA), tzn.
o takiej terapii, która miałaby oparcie w danych biologii molekularnej. Ale dane te służą już jako podstawa bardzo energicznych prób terapeutycznych, zarówno klinicznych, jak
i przedklinicznych eksperymentów na modelach zwierzęcych lub na hodowlach tkanek.

Podstawą strategii terapeutycznej w SMA jest uzyskiwanie wzrostu poziomu białek SMN dla poprawy stanu motoneuronów. Na modelach mysich wykazano, że wzrost poziomu SMN w eksonie 7 genu SMN znacznie łagodzi fenotyp kliniczny zaniku rdzeniowego. Jest bardzo interesujące, że nie wystarczy wzrost białka SMN w neuronie lub mięśniu, istotne znaczenie ma tylko wzrost w obu tkankach jednocześnie – jest to obecnie jeden z kierunków prac nad terapią SMA.

Wprowadzenie leków opartych o nowe dane o patogenezie zaniku rdzeniowego rozpoczęła Aurora Biosciences, proponując larurbicinę, która bywa podobno efektywna (zbyt mało danych obiektywnych), jest ona jednak toksyczna. Natomiast dość zachęcającą prasę ma kwas walproinowy, który wg danych Burghes’a powoduje wzrost poziomu SMN w eksonie 7, powoduje też wzrost poziomu SMN w hodowli fibroblastów pobranych od dzieci z postacią 1 SMA, tzn. najcięższą. Kwas walproinowy zwiększa też liczbę gemsów (wewnątrzjądrowe struktury zawierające SMN). Być może dalsze badania pozwolą na zastosowanie powszechnie tego środka w terapii zaniku rdzeniowego.

I wreszcie na 80 pacjentach z zanikiem rdzeniowym postaci II lub III rozpoczęto we Włoszech próby z 4 fenyl butyratem – jest to propozycja kontrowersyjna, ale będziemy się bacznie przyglądać wynikom tych prób i w miarę możliwości starać się polskim dzieciom zapewnić nowoczesne leczenie – po sprawdzeniu jego efektywności i bezpie­czeństwa.

Na razie rozpoczynamy pod egidą SMART-u (grupa badawcza SMA w ramach UE) bezpłatne zaopatrywanie dzieci z rdzeniowym zanikiem w karnitynę.

Terapia genowa jest testowana na modelu mysim. Wprowadzenie genu do moto­neuronu poprzez mięsień z użyciem wektora EJAV (equine infections anemic virus) pozwoli poprawić stan kliniczny myszy wykazujący fenotyp odpowiadający postaci 1 SMA.

Badania przyszłościowe będą się prawdopodobnie opierać również o inne osiągnięcia genetyki molekularnej. Jak wiadomo gen istotny dla SMA - SMN (motor neuron survival gene), istnieje w 2 bliźniaczych kopiach – telomerowej patogennej
i centrometrowej, której mutacja nie powoduje żadnych odchyleń od normy. Stosunek ilościowy kopii patogennej do nie patogennej jest bardzo ważny – proporcja 1:1 występuje w najcięższej postaci SMA 1, natomiast w łagodnych postaciach SMA, na jedną kopię patogenną przypada kilka nie patogennych. Ze względu na możliwość konwersji, zwiększenie liczby kopii nie patogennych wydaje się umożliwić co najmniej złagodzenie przebiegu choroby.

Oba powyższe przykłady – dystrofii i zaniku rdzeniowego mięśni, świadczą, że stan obecny genetyki molekularnej pozwolił na zrozumienie mechanizmów patogenezy wielu chorób genetycznych, nawet często na racjonalną ich profilaktykę. Terapia jeszcze za tym nie nadąża, ale biologia molekularna wytyczyła cel i kierunek prac. Wymaga to od naukowców zrozumienia, dużego wysiłku intelektualnego i wielu prac badawczych, a od lekarzy dużej odpowiedzialności i ostrożności, tak w terapii jak i informowaniu chorych.

Powyżej mówiłam o tendencjach i o przyszłości, ale musimy myśleć i działać tu
i teraz. Co w zakresie tych chorób możemy i powinniśmy robić, a co powinniśmy zaniechać.

Dzieci z zanikiem rdzeniowym mięśni nie mogą w tej chwili masowo otrzymywać eksperymentalnych leków, przede wszystkim ze względu na bezpieczeństwo, powinny jednak otrzymywać leki wzmacniające i mieć program rehabilitacyjny, powinny być często kontrolowane aby dostatecznie wcześnie zapobiec przykurczom i skrzywieniom kręgosłupa. Uruchamiamy teraz, jak wspomniałam powyżej, w ramach europejskiego programu SMART bezpłatne zaopatrzenie dzieci w karnitynę z okresową kontrolą siły mięśniowej i spirometrii. Zrobiono w Polsce duży wysiłek, zapewniając bezpłatne badania DNA dzieci z grupy wiotkich, co pozwoliło wyłączyć lub potwierdzić bardzo wcześnie ewentualne rozpoznanie SMA. Niestety fundusze Ministerstwa Zdrowia się urwały.

W dystrofii Duchenne’a, w wielu ośrodkach europejskich i amerykańskich, także teraz w Polsce, podaje się dzieciom z dystrofią od wieku ± 5 r.ż. steroidy w dawkach
0,3 lub 0,7 mg na kg wagi ciała. Dawka 0,7 okazała się w masowych badaniach bardziej efektywna. Dla uniknięcia objawów niepożądanych, podaje się lek na przemian przez
10 dni, pozostawiając 10 dni bez leku lub podając ciągle przez 20 dni z 10-cio dniową przerwą. Raporty z trzyletnich obserwacji są raczej bardzo korzystne, niektóre sprawiają wrażenie nawet zbyt optymistycznych. Nie wydaje się, że osiągnięty efekt zależy od supresyjnego działania steroidów, ponieważ inne środki supresyjne nie mają żadnego wpływu ma stan dystroficznych dzieci. Sądzę, że ma tu znaczenie stabilizujący wpływ steroidów na błonę komórkową, a także czynnik przeciwzapalny. Deflazacort ma dawać mniej objawów ubocznych niż encorton. Pojawiły się doniesienia o pozytywnym działaniu anabolicznych steroidów androgenowych (oxandrolonu), które mają zwiększać masę mięśniową. Wydaje się to poważnym nieporozumieniem, gdyż zwiększenie masy słabych mięśni nie jest krokiem w dobrym kierunku.

Odstąpiono i słusznie od podawania utrofiny. Jej zwolennicy wychodzili z założenia, że zastąpić ona może dystrofinę, ale w gruncie rzeczy tego nie czyni, ponieważ mimo, że występuje w dużej ilości w dystrofinopatiach, nie widzimy żadnego efektu jej działania. Odstąpiono także od α-β integryny oraz od podawania gentamycyny. Trzeba otwarcie przyznać, że podawanie gentamycyny (7,5 mg dziennie podawane dożylnie przez 14 dni) nie dawało dzieciom z dystrofią poprawy, a narażało na uszkodzenie nerek i głuchotę.

Rozciąganie mięśnia, elektrostymulacja, obciążanie, mogą modyfikować ekspresję genu i powinny być znacznie szerzej wprowadzane.

Bądźmy więc tu i teraz aktywni w racjonalny sposób – steroidy, dieta, ćwiczenia,


w razie potrzeby wentylacja nocna, walka z przykurczami. Jest to trudne do zaakceptowania dla rodziców, a nawet dla wielu lekarzy. Taka jest jednak prawda. Trzeba ją akceptować pod warunkiem, że skoncentruje się wysiłki badawcze, żeby z rozwoju biologii molekularnej korzystać można było jak najprędzej.

Względnie nowe jest w pediatrii zainteresowanie neuropatią dziedziczną, która wróciła do starego epozymu choroby Charcot-Marie-Tooth. Nie wszystkie jej postacie wyrażają się ciężką deformacją stóp, zmianami troficznymi, zanikiem mięśni odsiebnych. Bywają postacie poronne, które trudno rozpoznać. Szczególnej uwagi wymagają pod tym względem dzieci w wieku szkolnym. W Polsce wykonuje się obecnie badania genetyczne


i w wielu postaciach choroby Ch-M-Th wczesne rozpoznanie jest możliwe, a co za tym idzie możliwa jest odpowiednia rehabilitacja i konsultacja genetyczna.

Pozostałe choroby genetyczne mięśni, jak cały szereg dystrofii obręczowo-kończynowych, dystrofia wrodzona, miopatie wrodzone, które są obecnie coraz lepiej diagnozowane, w zakresie terapii na razie mają bardzo ograniczone możliwości: ogólne wzmacnianie, rehabilitacja, wspomaganie oddechu w razie potrzeby i bardzo często leczenie kardiologiczne, gdyż wiemy obecnie jak wiele miopatii współistnieje z kardio­miopatiami.

Dzięki biologii molekularnej zmienił się pogląd na istotę i na leczenie miastenii dziecięcej. W starych klasyfikacjach miastenii, wyróżniano co prawda zarówno osobliwości przebiegu miastenii dzieci, jak i tzw. przejściową miastenię noworodków. Obecnie wydziela się bardzo ważną grupę, a właściwie kilka grup miastenii wrodzonej zaliczanej do kanałopatii. Ma ona kilka podgrup, jak przedsynaptyczne zaburzenia transmisji, synaptyczne lub postsynaptyczne. Z klinicznego punktu widzenia, najważniejsze jest rozpoznanie i prawidłowe postępowanie w zespołach wolnego
i szybkiego kanału. Są to zespoły rzadkie, ale bardzo ciężkie i ratunek dziecka zależy od prawidłowego rozpoznania. Rozpoznanie jest trudne, wg A. Engla, na podstawie kliniki niemożliwe, a diagnostyka wysoko specjalistyczna.

Spośród wielu odmian wrodzonej miastenii przypomnę kilka:

a) niedobór acetylocholinesterazy płytkowej (AChE) – zmienne opadanie powiek występujące wkrótce po urodzeniu, następnie osłabienie i męczliwość mięśni kończyn. Próba elektrostymulacyjna wykazuje spadek kolejnych potencjałów, zarówno przy niskich, jak i wysokich częstotliwościach bodźca. Istotą procesu jest brak acetylocholinesterazy w płytce nerwowo-mięśniowej. Środki przeciw cholinesterazowe nie działają, nieznaczną poprawę osiągnąć można steroidami.

b) zespół wolnego kanału receptora acetylocholiny (AChR) charakteryzuje uogólniona męczliwość, osłabienie i zanik mięśni kończyn. Rzadziej występują objawy oczne i opuszkowe. Początek kliniczny przypada na okres dzieciństwa. Próba elektrostymulacyjna jest dodatnia. Dane mikroelektrofizjologiczne wskazują na wydłużenie czasu otwarcia kanału jonowego receptora acetylocholiny. W terapii stosuje się siarczan chinidyny 200 mg – 3-4 x dziennie.

W zespole szybkiego kanału kinetyczna mutacja następuje w różnych domenach genów jednostki AChR. Charakterystyczne są niezwykle krótkie epizody aktywności kanałów, amplituda synaptycznego potencjału jest bardzo niska, wskutek tego, że jest małe prawdopodobieństwo otwarcia kanału AChR przez fizjologiczną koncentrację ACh. W niektórych zespołach następuje jednocześnie obniżenie ekspresji AChR.

Terapeutycznie zaleca się podawanie 3,4 diaminopirydyny, (3,4 DAP), która zwiększa liczbę kwantów ACh, wydzielanych pod wpływem jednego impulsu oraz inhibitorów AChE, które zwiększają liczbę receptorów AChR, aktywowanych przez każde kwantum.

Chciałabym zakończyć przykładem optymistycznym, którym są kanałopatie, które ilustrują, jak postęp w naukach podstawowych umożliwił selektywne rozpoznanie
i racjonalne leczenie, np. zespołów miotonicznych.

Żywię głębokie przekonanie, że taka sytuacja powtórzy się w wielu działach, nie tylko neuromiologii. Postęp terapii jest jednak znacznie wolniejszy niż postęp metod diagnostycznych i stąd niecierpliwość rodziców chorych dzieci, a nawet lekarzy.





  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12


©absta.pl 2019
wyślij wiadomość

    Strona główna