Ogólnopolski program leczenia niedoboru wzrostu



Pobieranie 0.88 Mb.
Strona2/20
Data07.05.2016
Rozmiar0.88 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   20

1. Informacje wstępne


Hormon wzrostu, uzyskany drogą ekstrakcji z przysadek pobranych w czasie autopsji, został po raz pierwszy zastosowany u 18. letniego chłopca z somatotropinową niedoczynnością przysadki przez Rabena, w 1957r. (25). W Polsce po raz pierwszy hormon wzrostu zastosowano w 1964r., w II Klinice Chorób Dzieci AM w Łodzi (T.E. Romer) i w Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie (I. Lenartowska).

Ekstrahowany z przysadek hormon wzrostu był stosowany do 1984r., a od 1985r. rozpoczęto podawanie rekombinowanych preparatów tego hormonu. Ekstrahowany z przysadek hormon wzrostu został wycofany z powodu możliwości przeniesienia choroby Creuzfeldta-Jacoba, gąbczastego zwyrodnienia mózgu, wywołanego prionami. Rekombinowane preparaty hormonu wzrostu są powszechnie stosowane u dzieci niskorosłych. Ocenia się, że w skali globalnej przyjmuje je ponad 100 000 pacjentów, w wieku rozwojowym.

Najczęstszą przyczyną stosowania hormonu wzrostu jest izolowana niedoczynność przysadki w zakresie tego hormonu (SNP) lub wielohormonalna niedoczyność przysadki (WNP) (55, 56, 58). Hormon wzrostu powszechnie stosowany jest także w zespole Turnera oraz niedoborze wzrostu w następstwie przewlekłej niewydolności nerek (55, 56, 57, 58). W wielu krajach, w tym przede wszystkim krajach Unii Europejskiej, hormon wzrostu podawany jest także w niedoborze wzrostu spowodowanym hipotrofią wewnątrzmaciczną (IUGR) oraz w zespole Pradera-Willego (59, 60, 61). Hormon wzrostu coraz częściej stosowany jest także w idiopatycznym niedoborze wzrostu, zespole Noonan, zespole Silver-Russela, a ponadto w achondroplazji, dysgenezji gonad u chłopców, jak również wielu innych zespołach i jednostkach chorobowych przebiegających z niskorosłością (58).

W przypadkach takich celem leczenia jest jak najszybsza normalizacja wzrostu, tak aby uzyskać wzrost końcowy w granicach normy oraz uchronić dziecko przed psychologicznymi konsekwencjami niedoboru wzrostu.


1.1. Hormon wzrostu


Hormon wzrostu (GH) jest polipeptydem złożonym z 191 reszt aminokwasowych, o strukturze przestrzennej uwarunkowanej obecnością dwóch mostków siarczkowych. Hormon wzrostu jest syntetyzowany i wydzielany przez komórki somatotropowe przedniego płata przysadki, od okresu płodowego, aż do późnej starości.

GH jest wydzielany epizodycznie – cyklicznie, a jego stężenie w surowicy krwi w okresach pomiędzy epizodami wydzielniczymi jest bardzo niskie i może być nieoznaczalne. Dlatego też pobranie pojedynczej próbki krwi do oceny stężeń hormonu wzrostu nie ma żadnego znaczenia diagnostycznego. Około 70 - 80% hormonu wzrostu wydziela się przy tym w okresie snu.

GH jest wytwarzany i krąży w łożysku naczyniowym w kilku postaciach. Najczęstszą jego postacią jest forma o masie cząsteczkowej 22. kDa i ta forma jest stosowana w terapii. Z tego względu metody radioimmunologiczne różnicujące poszczególne formy GH znalazły zastosowanie w wykrywaniu hormonu wzrostu stosowanego m.in. jako środek dopingujący przez sportowców.

Większość krążącego w krwi hormonu wzrostu jest związana z specyficznym białkiem wiążącym (GHBP), które jest identyczne z zewnątrzkomórkową frakcją receptora GH (GH-R). Działanie hormonu wzrostu jest możliwe dopiero po jego połączeniu z receptorem, w formie dimeru. Dimeryzacja receptora polega na przyłączeniu jednej cząsteczki hormonu wzrostu do dwóch cząsteczek receptora. Zaburzenie tego procesu spowodowane nieprawidłowościami cząsteczki hormonu wzrostu, bądź receptora jest jedną z przyczyn niewrażliwości na GH, gdyż uniemożliwia jego aktywność biologiczną.


1.2. Regulacja wydzielania hormonu wzrostu

1.2.1. Neurohormony podwzgórzowe i ghrelina


Synteza i uwalnianie hormonu wzrostu regulowane jest przez wiele czynników, na wielu różnych poziomach. Główną rolę w regulacji syntezy i uwalniania GH przypisuje się somatostatynie, neurohormonowi wytwarzanemu w podwzgórzu, który hamuje wydzielanie GH oraz neurohormonowi uwalniającemu GH – GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone), zwanego somatoliberyną, a ponadto hormonowi o nazwie ghrelina, który pobudza wydzielanie GH, działając na drodze innej, niż GHRH, gdyż jest wytwarzany zarówno w podwzgórzu i przysadce, jak również w innych tkankach (przede wszystkim w żołądku).

Wysoka amplituda pulsów wydzielniczych GH, konieczna do jego biologicznego działania, zapewniana jest przez ujemne sprzężenia zwrotne pomiędzy somatoliberyną a somatostatyną oraz komplementarność i synergizm działania ghreliny w stosunku do somatoliberyny, jak również poprzez tzw. ultrakrótką pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego, działającą na zasadzie obniżania sekrecji GH przy zwiększonym jego stężeniu.


1.2.2. Ośrodki ponadpodwzgórzowe


Poza neurohormonami podwzgórza na wydzielanie hormonu wzrostu wpływają także zmiany w neurotransmisji. Zwiększenie przewodnictwa noradrenergicznego, działając przez receptory α2 pobudza, a poprzez receptory β hamuje wydzielanie GH. Zwiększenie neurotransmisji dopaminergicznej pobudza również wydzielanie GH. Te drogi regulacji wydzielania hormonu wzrostu wykorzystywane są w diagnozowaniu niedoborów hormonu wzrostu, przy zastosowaniu odpowiednich testów stymulacyjnych, gdyż (23, 27, 28):

  • klonidyna zwiększa uwalnianie GH - jako agonista receptora α2,

  • propranolol zwiększa uwalnianie GH - jako antagonista receptora ,

  • l’dopa zwiększa uwalnianie GH - jako prekursor dopaminy,

  • bromokryptyna zwiększa uwalnianie GH - jako agonista receptora dopaminowego.

1.2.3. Czynniki metaboliczne


Wydzielanie hormonu wzrostu zwiększa także obniżenie poziomu glukozy we krwi i zwiększenie stężenia wolnych aminokwasów, a zmniejsza podwyższenie stężenia glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych.

Mechanizmy tych zależności nie są dobrze poznane, chociaż glikemia prawdopodobnie wpływa na wydzielanie GH poprzez ośrodki podwzgórzowe. W badaniach doświadczalnych wykazano bowiem, że obniżenie stężenia glukozy w krwi zwiększa uwalnianie somatoliberyny, z izolowanych podwzgórzy, nie wpływając na uwalnianie somatostatyny. Zwiększenie stężenia glukozy, w tym samym modelu doświadczalnym zwiększa natomiast uwalnianie somatostatyny (23, 29).


1.2.4. Ujemne sprzężenie zwrotne z insulino-podobnym czynnikiem wzrostu - I
(IGF-I).


Pobudzanie procesu wzrastania przez hormon wzrostu odbywa się przede wszystkim na drodze pośredniej, przez jego wpływ na wytwarzanie i uwalnianie IGF-I.

IGF-I wpływa na wiele procesów życiowych, między innymi na wzrastanie, poprzez bezpośrednie działanie na chrząstkę wzrostową. Tym samym IGF-I pełni rolę mediatora obwodowego, wzrostowego działania GH.

IGF-I jest wytwarzany jako klasyczny hormon w wątrobie oraz jako czynnik wzrostowy, o para.- i autokrynnym działaniu, w wielu tkankach ssaków, w tym w chrząstce wzrostowej. IGF-I jest hormonem anabolicznym, działającym mitotycznie i hamującym apoptozę. Spełnia także ważną rolę w regulacji wydzielania hormonu wzrostu, działając na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego (27). Hormon wzrostu stymuluje więc wytwarzanie IGF-I, a IGF-I hamuje jego wydzielanie, podobnie jak ma to miejsce w przypadku wielu innych hormonów tropowych przysadki.

1.2.5. Zmiany wydzielania hormonu wzrostu zależne od okresu rozwoju osobniczego


U „niedojrzałego” płodu wytwarzanie hormonu wzrostu jest bardzo duże, stopniowo zmniejszając się w miarę zbliżania się terminu porodu (33, 34). Zmniejszanie uwalniania hormonu wzrostu do łożyska naczyniowego w końcowym okresie ciąży związane jest z dojrzewaniem osi podwzgórzowo-przysadkowej, przede wszystkim rozwojem krążenia wrotnego części gruczołowej przysadki. Rozwój tego krążenia umożliwia bowiem czynnościową kontrolę funkcji przysadki. Dlatego też w początkowym okresie ciąży uwalnianie hormonu wzrostu prawdopodobnie następuje w sposób niezależny od czynności podwzgórza (35).

W okresie wewnątrzmacicznego rozwoju uwalnianie hormonu wzrostu i jego stężenie w krwi nie zależy wyłącznie od dojrzałości dziecka, ale również od jego masy ciała. U płodów i noworodków urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną (IUGR) jest bowiem wyższe aniżeli u płodów i noworodków urodzonych z masą ciała adekwatną do wieku ciążowego (33). Zwiększone stężenie hormonu wzrostu w krwi płodów i noworodków hipotroficznych wydaje się w części wynikać z upośledzonego hamowania uwalniania tego hormonu przez IGF-I. Wyższym stężeniom hormonu wzrostu u dzieci z hipotrofią towarzyszą bowiem niewspółmiernie niskie stężenia IGF-I.

Uwalnianie hormonu wzrostu zmniejsza się nie tylko w końcowym okresie ciąży, ale także po urodzeniu, uzyskując stabilny poziom w okresie przedpokwitaniowym (36). Na zakończenie okresu niemowlęcego nie zależy przy tym od dojrzałości dziecka przy urodzeniu i jego urodzeniowej masy ciała (34).

W okresie pokwitania, wraz ze wzrostem wytwarzania sterydów płciowych i insuliny, następuje parokrotny wzrost wytwarzania GH i na drodze zmiany progu wrażliwości sprzężenia zwrotnego następuje znaczne zwiększenie jego syntezy i wzrost stężenia w krwi. Po osiągnięciu wzrostu ostatecznego i pełnej dojrzałości płciowej następuje ponowny, stopniowy spadek stężenia GH w krwi, oceniany na około 14% w każdej dekadzie życia. Zmniejsza się również liczba epizodów wydzielniczych GH, ich czas trwania i amplituda, co powoduje zmniejszenie syntezy IGF-I i zmniejszenie stężenia tego czynnika wzrostu w krwi (15, 24).





1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   20


©absta.pl 2019
wyślij wiadomość

    Strona główna