Prof dr hab n. med. Anna Dmoszyńska Terapie celowane w szpiczaku plazmocytowym



Pobieranie 20.64 Kb.
Data07.05.2016
Rozmiar20.64 Kb.
Prof. dr hab. n. med. Anna Dmoszyńska

 

 Terapie celowane w szpiczaku plazmocytowym


 

Klinika  Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku



Akademia Medyczna w Lublinie


SŁOWA KLUCZOWE:

szpiczak plazmocytowy – talidomid- trójtlenek arsenu – bortezomib – szczepionki antyidiotypowe

 

WPROWADZENIE

Postęp w leczeniu szpiczaka plazmocytowego to nie tylko wprowadzenie nowych leków, ale także lepsze poznanie biologii choroby i zidentyfikowanie czynników korzystnych i niekorzystnych rokowniczo. Jedną z metod wprowadzonych do diagnostyki chorób hematologicznych, w tym szpiczaka plazmocytowego jest badanie profilu ekspresji genów (Gene Expression Profiling – GEP) (6). Metoda ta zastosowana do badania izolowanych komórek CD 138+ wykazała, że próbki około 40% chorych na szpiczaka wykazują jedną z 5 nawracających translokacji chromosomowych obejmujących locus w łańcuchu ciężkim immunoglobulin (IgH). Translokacje w obrębie IgH związane są z aktywacją transkrypcji i dlatego ich identyfikacja z klinicznego punktu widzenia jest bardzo ważna (15). Około 50% próbek pobranych od chorych na szpiczaka wykazuje delecję ramion długich chromosomu 13. Nieprawidłowość ta związana jest z krótszym czasem przeżycia chorych (31). Metoda GEP pozwala także badać mechanizm, w jaki sposób nowotworowe plazmocyty uczestniczą w powstawaniu zmian osteolitycznych (29). Porównując metodą GEP chorych, u których występują zmiany osteolityczne i chorych bez obecności tych zmian wykazano, że za zmiany osteolityczne może odpowiadać gen Wnt-1, którego białko blokuje różnicowanie osteoblastów (29). Badanie profilu ekspresji genów umożliwiło wyodrębnienie 3 genów, których nieprawidłowa ekspresja prowadzi do szybkiego nawrotu i agresywnego przebiegu choroby. Te geny to RAN, ZHP-2, CHC1L (26).

Wg Johna Shaughnessy (26) w szpiczaku o złym rokowaniu komórki szpiczakowe wykazują ekspresję RAN i obniżoną ekspresję lub jej brak genów ZHP-2, CHC1L. Natomiast chorzy z podwyższoną ekspresją genów ZHP-2, CHC1L mają znacząco lepsze rokowanie. Do korzystnych zmian genetycznych zaliczono także hiperdiploidię DNA i translokację t (11:14), podczas gdy hipodiploidia i delecja długich ramion chromosomu 13 były niekorzystne rokowniczo.

Mimo znaczących postępów w biologii i leczeniu szpiczaka plazmocytowego choroba ta nadal pozostaje nieuleczalna, a mediana czasu przeżycia waha się miedzy 30-40 miesięcy. Ponad połowa chorych odpowiada na pierwszoliniowe leczenie, które u młodych wiekiem chorych, kandydatów do wysokodawkowej chemioterapii wspomaganej przeszczepianiem obwodowych komórek macierzystych, polega na podaniu 3-4 cykli skojarzonej chemioterapii typu VAD (winkrystyna + adriamycyna + deksametazon). U chorych powyżej 65 roku życia najczęściej stosowany jest melfalan podawany osobno bądź w skojarzeniu z prednizonem. Schemat VAD został zastosowany po raz pierwszy przez Alexaniana w 1984 roku, a melfalan stosowany jest w terapii szpiczaka od ponad 45 lat, a zatem najwyższy czas na nowe terapie, które mogłyby wydłużyć czas przeżycia w tej nieuleczalnej chorobie.

W drugiej połowie lat 90-tych ubiegłego wieku i w początkach obecnego stulecia do leczenia szpiczaka wprowadzono kilka leków, których mechanizm działania jest inny niż dotychczas stosowanych terapii (1, 7, 8, 10).

          Nowe leki, które wpływają na mikrośrodowisko szpiku to przede wszystkim talidomid i jego nowe analogi, inhibitory proteasomu i trójtlenek arsenu (11, 13, 16).

 

TALIDOMID

            W lubelskiej Klinice Hematoonkologii AM talidomid jest stosowany od ponad 5 lat. Długoterminowe wyniki leczenia opublikowane były w „British Journal of Cancer” (12). W grupie 234 chorych z oporną/nawrotową postacią szpiczaka plazmocytowego wykazano, że odpowiedź na leczenie wynosi 55,1% (CR+PR). Czynnikiem, który determinował długotrwającą odpowiedź na talidomid było stężenie albumin przed rozpoczęciem terapii talidomidem. Ciekawe, ze stężenie 2 mikroglobuliny nie było związane z dobrą odpowiedzią na leczenie talidomidem. Lepsze wyniki można uzyskać stosując talidomid jako leczenie pierwszoliniowe i w skojarzeniu z chemioterapią (21, 22).

 

 

INHIBITORY TRANSFERAZY FARNEZYLOWEJ



Inhibitory białkowej transferazy farnezylowej kluczowego enzymu w kaskadzie przekazywania sygnałów za pośrednictwem białka RAS znalazły zastosowanie w leczeniu chorób hematologicznych (17). Onkogen Ras jest najczęściej zmutowanym genem w chorobach nowotworowych. Badania kliniczne z zastosowaniem inhibitora białkowej transferazy farnezylowej (tipifamib, Zarnestra) wykazały, że u chorych z oporną na leczenie postacią szpiczaka mnogiego można uzyskać stabilizację choroby u 50% chorych (redukcja białka monoklonalnego co najmniej 25%) (1). W badaniu tym lek podawano w dawce 300 mg 2 x dziennie przez 3 tygodnie.

 

TRÓJTLENEK ARSENU

Hussein i wsp. (13) opublikowali wstępne wyniki drugiej fazy badań dotyczące 24 chorych z oporną/nawrotową postacią szpiczaka mnogiego leczonych trójtlenkiem arsenu. Autorzy ci wykazali odpowiedź na leczenie u 33% chorych, a stabilizację choroby u 25%. Lek stosowany był w dwutygodniowych cyklach w dawce 0,25 mg/kg/24h z dwutygodniową przerwą miedzy cyklami. Mediana czasu do wystąpienia do odpowiedzi wyniosła 67,5 dnia a mediana czasu trwania odpowiedzi 130 dni.

 

OLIGONUKLEOTYDY ANTYSENSOWNE

Jednym z pierwszych genów zidentyfikowanych jako protoonkogen o aktywności antyapoptotycznej był BCL-2. Zwiększoną ekspresję BCL-2 stwierdzono w 80-100% próbek pochodzących od chorych na szpiczaka (4). Nadekspresja BCL-2 pozwala na tworzenie stabilnych homodimerów w błonie mitochondriów, co zapobiega uwalnianiu cytochromu C hamując ostatnie etapy kaskady apoptycznej. Aby zahamować ekspresję białek antyapoptotycznych stosuje się oligonukleotydy antysensowne, które są krótkimi segmentami DNA, a przyłączone do docelowego mRNA powodują hamowanie translacji docelowego RNA (7). Duża ekspresja BCL-2 oraz białek z tej rodziny Mcl-1 i BCLXL odpowiedzialnych za zahamowanie apoptozy i oporność na leczenie wskazuje, że oligonukleotydy antysensowne mogą znaleźć zastosowanie w terapii MM.

 

INHIBITORY PROTEASOMU

Jedną z najnowszych terapii celowanych w szpiczaku plazmocytowym jest hamowanie układu degradującego białka ubikwityna – proteasom (16).

Proteasom 26S jest kompleksem enzymatycznym obecnym w jądrze i cytoplaźmie każdej komórki i odgrywa kluczową rolę w degradacji białek istotnych w regulacji cyklu komórkowego i transkrypcji. Degradacja tych białek aktywuje inne białka istotne we wzroście komórki.

Jednym z najsilniejszych inhibitorów proteasomu jest dwupeptydowy kwas boronowy (bortezomib, VELCADE). Bortezomib tworzy kowalencyjne wiązania z aktywnym miejscem treoniny w rdzeniu kompleksu proteaosomu. Połączenie to hamuje aktywność chymotrypsyny w proteasomie. Wiele badań sugeruje, ze celem działania bortezomibu jest jądrowy czynnik transkrypcyjny NFkB chociaż dokładny mechanizm działania tego leku jest nieznany. W badaniach doświadczalnych wykazano jednak, że dawki bortezomibu konieczne do zahamowania NFKB są większe niż dopuszczalna dawka leku, co wskazuje, że czynnik ten nie jest pierwszym celem działania bortezomibu (2). Hideshima i wsp. (10) wykazali, że bortezomib hamuje znacząco ekspresję molekuł adhezyjnych zmniejszając interakcję komórek szpiczaka z mikrośrodowiskiem szpiku przez zmniejszenie sekrecji cytokin, a wśród nich TNF, który stymuluje NFKB.

W badaniu II fazy z zastosowaniem bortezomibu oceniano 202 chorych z opornym szpiczakiem plazmocytowym. Odpowiedź na leczenie (CR + PR + MR) wyniosła 35%, w tym remisja całkowita i częściowa 27%. W grupie 202 chorych, którzy uzyskali remisję całkowitą znalazło się 12, u których nigdy wcześniej nie uzyskano nawet częściowej remisji. Mediana całkowitego przeżycia wynosiła 16 miesięcy (23).

 

INHIBITORY DEACETYLAZY HISTONOWEJ

Acetylacja histonu moduluje ekspresję genów, różnicowanie komórek i ich przeżycie. Proces ten regulowany jest przez transferazę acetylową i deacetylazę histonową - enzymy o działaniu przeciwstawnym do procesu acetylacji histonu.

Inhibitory deacetylazy histonowej wzbudzają różnicowanie i/lub selektywną apoptozę w zmienionych nowotworowo komórkach. Mitsiades i wsp. (20) stwierdzili, że te inhibitory są wielce obiecującą opcję leczniczą.

 

SZCZEPIONKI ANTYIDIOTYPOWE

            Różne formy immunoterapii w leczeniu nowotworów hematologicznych mają na celu modyfikację stanu odpornościowego pacjenta i indukowanie swoistej odpowiedzi przeciwnowotworowej. W tym celu najczęściej podaje się komórki nowotworowe lub ich antygeny w połączeniu z różnymi adjuwantami takimi jak: związki glinu, KLH, BCG czy cytokiny Il-2, Il-12, GM-CSF (19).

Wśród wielu form immunoterapii szczepionki antyidiotypowe wydają się być najbardziej obiecującą formą leczenia w szpiczaku plazmocytowym i chłoniakach nieziarniczych. Przeciwciała antyidiotypowe skierowane są wobec idiotypów komórek szpiczakowych. Jednak skuteczność tej terapii ograniczają mutacje genów VDJ zmieniające idiotypy receptorów immunoglobulinowych (19).



W szpiczaku uzyskanie całkowitej remisji biologicznej jest niezwykle trudne, co jest między innymi spowodowane brakiem właściwej odpowiedzi T komórkowej u szczepionych chorych. Aby szczepienie było efektywne niezbędne jest, aby immunogen był skutecznie rozpoznawany przez limfocyty T pacjenta (30).

Mimo wprowadzenia nowych leków do terapii szpiczaka plazmocytowego, nie można jeszcze obwieścić zwycięstwa nad tą nieuleczalną chorobą. Ocena nowowprowadzanych leków wymaga dłuższej obserwacji i ich rzeczywista wartość będzie zweryfikowana w wieloośrodkowych badaniach klinicznych na dużej liczbie chorych.
: userfiles
userfiles -> Współpraca pomiędzy Muzeum Narodowym w Warszawie a Sudańskim Muzeum Narodowym w Chartumie
userfiles -> Music and Drama Teens Festival Mad teens Festival
userfiles -> Bip usdk pl Kraków: Dostawa odczynników immunochemicznych 18 grup Numer ogłoszenia: 175836 2013; data zamieszczenia: 06. 05. 2013
userfiles -> Nie posiadają
userfiles -> 34, 155 –157 Organisation Européenne et Méditerranéenne pour la Protection des Plantes Europejska I śródziemnomorska Organizacja Ochrony Roślin Normes oepp eppo standardy
userfiles -> Dr hab inż. Krzysztof Stypuła, prof. Pk politechnika Krakowska Wydział Inżynierii Lądowej Instytut Mechaniki Budowli rozwój komunikacji podziemnej metro czy premetro w Krakowie?
userfiles -> Znak sprawy: N1-zp/271/3/2013
userfiles -> Sport w Wyobraźni – Londyn 2012
userfiles -> Deklaracja spełnienia wymagań I oczekiwanych parametrów technicznych przedmiotu zamówienia opis parametrów oferowanego urządzenia”, Część 9 schody pasażerskie ciągane średnie- sz




©absta.pl 2019
wyślij wiadomość

    Strona główna