Rozprawa doktorska Promotor: prof dr hab med. Janusz Marcinkiewicz



Pobieranie 233.23 Kb.
Strona2/11
Data07.05.2016
Rozmiar233.23 Kb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11

L-cysteina


Cysteamina

Kwas L-cysteinowy

utlenianie

dekarboksylacja

H2C–NH3+

|

H2C–SO2-



Hypotauryna

H2C–NH3+

|

H2C–SO3-

Tauryna

dekarboksylacja

utlenianie

utlenianie

H2O2 + Cl-

HOCl


MPO

H2C–NHCl

|

H2C–SO3-

Chloramina tauryny

Ryc. 1. Droga endogennej syntezy tauryny z metioniny i cysteiny oraz powstawania chloraminy i bromaminy tauryny. MPO – mieloperoksydaza, EPO – peroksydaza eozynofilów

H2C–NHBr

|

H2C–SO3-

Bromamina tauryny

H2O2 + Br-

EPO

HOBr

Stężenie tauryny w surowicy u ludzi cechuje się dużą zmiennością w zależności od podaży tego aminokwasu w diecie, na ogół nie przekraczając kilkuset μM. Tymczasem stężenie tauryny w cytoplazmie leukocytów osiąga od 5 mM (monocyty) do 19 mM (granulocyty), co jest wynikiem aktywnego wychwytu tauryny przez komórki na wczesnych etapach hematopoezy [Learn i wsp., 1990]. Co więcej, badania przeprowadzone u pacjentów poddawanych długotrwałemu żywieniu pozajelitowemu bez suplementacji tauryny wykazały istotny spadek poziomu tego aminokwasu w surowicy oraz w cytoplazmie komórek krwi – z wyjątkiem granulocytów [Vinton i wsp., 1986]. Obserwacja ta wskazuje na bardzo istotne znaczenie prawidłowego poziomu tauryny dla funkcjonowania granulocytów.

Tauryna pełni również niezwykle istotną funkcję w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie działa jako regulator osmolarności (jest gromadzona w komórkach w sytuacji wzrostu osmolarności płynu tkankowego) [Bitoun i Tappaz, 2000] oraz modulator neurotransmisji [Idrissi i Trenkner, 2004].

Wydalanie tauryny następuje w większości w postaci niezmienionej z moczem i żółcią; w kanaliku proksymalnym nerki zachodzi zwrotna resorpcja tego związku stanowiąca podstawowy mechanizm utrzymania stałego poziomu tauryny w sytuacji niedoboru tego aminokwasu w diecie [Chesney i wsp., 1985]. Niewielkie ilości tauryny – prawdopodobnie po wcześniejszym utlenieniu m. in. do chloraminy tauryny – ulegać mogą deaminacji z wytworzeniem aldehydu sulfooctowego.

Tauryna pełni istotną rolę w procesach ochrony komórek i tkanek przed skutkami stresu oksydacyjnego. Jej zdolności antyoksydacyjne in vivo potwierdzone zostały w licznych badaniach na modelach zwierzęcych [Gordon i wsp., 1986; Schuller-Levis i wsp., 1994; Mahalakshmi i wsp., 2003; Hagar, 2004;], jak i u ludzi [Cantin, 1994; Zhang i wsp., 2004]. Pojawiło się również doniesienie wskazujące na zależność pomiędzy dostępnością tauryny i jej poziomem w surowicy a stanem ogólnym pacjentów i rokowaniem w posocznicy [Chiarla i wsp., 2000].

Mechanizmy, dzięki którym antyoksydacyjne i cytoprotekcyjne właściwości tauryny przekładają się na jej rolę w funkcjonowaniu układu immunologicznego, pozostają niejasne. U kotów, których dietę całkowicie pozbawiono tauryny, obserwowano leukopenię, zmniejszenie odsetka komórek wielojądrzastych wśród leukocytów oraz zmniejszenie aktywności leukocytów w zakresie „wybuchu tlenowego” i fagocytozy. Odnotowano również zaburzenia budowy histologicznej śledziony i węzłów chłonnych [Schuller-Levis i wsp., 1990]. Wszystkie te spostrzeżenia wskazują na istotną rolę tauryny w prawidłowym funkcjonowaniu układu immunologicznego.

Badania ostatnich 10 lat wykazały, że haloaminy tauryny (TauCl, TauBr) produkowane w odczynie zapalnym przez aktywowane neutrofile i eozynofile wykazują in vitro właściwości immunoregulacyjne i przeciwbakteryjne.

1.2 Pochodne tauryny w ostrej reakcji zapalnej


Haloaminy – chloramina i bromamina tauryny – to główne pochodne tauryny syntetyzowane in vivo. Powstają one jako produkt reakcji tauryny ze związkami wytwarzanymi w procesie tzw. „wybuchu tlenowego” („respiratory burst”) leukocytów – jednego z kluczowych mechanizmów ostrej reakcji zapalnej.

Z chwilą dotarcia do ogniska zapalenia podstawowym zadaniem leukocytów staje się zniszczenie czynnika wywołującego zapalenie – najczęściej drobnoustrojów. W ostrej reakcji zapalnej najistotniejsza rola przypada neutrofilom i makrofagom. Mają one zdolność fagocytozy, co umożliwia wewnątrzkomórkowe niszczenie zarówno mikroorganizmów, jak i cząstek innego pochodzenia [Zgliczyński i Stelmaszyńska, 1975; Aderem i wsp., 1999]. Są również zdolne do pozakomórkowego zabijania drobnoustrojów dzięki czynnikom uwalnianym do otoczenia, przede wszystkim enzymom i aktywnym formom tlenu – produktom „wybuchu tlenowego” [Babior, 1978; Jong i wsp., 1980; Thomas i wsp., 1995; Hampton i wsp., 1998].

Pierwszym etapem wytwarzania aktywnych form tlenu przez neutrofile i makrofagi jest aktywacja oksydazy NADPH – enzymu stanowiącego kompleks cząsteczek przenoszących elektrony. W wyniku przeniesienia elektronu z NADPH na tlen cząsteczkowy powstaje anion ponadtlenkowy:

2O2 + NADPH → 2O2 + NADP+ + H+

W procesie dysmutacji (spontanicznej lub katalizowanej przez dysmutazę ponadtlenkową) powstaje z anionu ponadtlenkowego nadtlenek wodoru:

2O2 + 2H+ → H2O2 + O2

Z nadtlenku wodoru przy udziale jonów żelazawych oraz kwasu podchlorawego powstają rodniki hydroksylowe (OH) i tlen singletowy (1O2):

H2O2 + Fe2+ → Fe3+ + OH + OH

HOCl + H2O21O2 + H2O + Cl + H+

Kwas podchlorawy powstaje w reakcji katalizowanej przez mieloperoksydazę (MPO) [Thomas, 1979; Klebanoff i Hamon, 1992; Winterbourn i wsp., 2000]:

H2O2 + Cl → HOCl + OH

Reaguje on z aminami, w wyniku czego powstają chloraminy, w tym chloramina tauryny.

Wymienione aktywne formy tlenu powstają w znakomitej większości wewnątrz fagolizosomu, tam działają i ulegają inaktywacji; mogą być jednak – w niewielkiej części – uwalniane na zewnątrz i działać pozakomórkowo. Stanowią również zagrożenie dla samej komórki, stąd obecność mechanizmów obronnych – katalazy, dysmutazy ponadtlenkowej, a także wysokiego poziomu przeciwutleniaczy, przede wszystkim glutationu i tauryny [Thomas i wsp., 1983; McLoughlin i wsp., 1991; Banks i wsp., 1992; Davies i wsp., 1993]. Istnieją doniesienia wskazujące na silniejsze działanie antyoksydacyjne prekursorów na szlaku endogennej syntezy tauryny, a mianowicie hypotauryny i cysteaminy, jednakże ich poziom w cytoplazmie wydaje się być zbyt niski, aby mogły odgrywać znaczącą rolę w mechanizmach cytoprotekcji [Aruoma i wsp., 1988; Learn i wsp., 1990].

Mniej wiadomo o powstawaniu i działaniu bromaminy tauryny. Uważa się, że głównym jej źródłem są aktywowane eozynofile. W odróżnieniu od neutrofilów i monocytów posiadają one – zamiast mieloperoksydazy – specyficzną peroksydazę, która wykorzystuje jony bromkowe (Br) do wytwarzania kwasu podbromawego (HOBr) [Mayeno i wsp., 1989; van Dalen i Kettle, 2001]; reakcja ta jest katalizowana również przez MPO [Thomas i wsp., 1995; Gaut i wsp., 2001; Henderson i wsp., 2001]. Analogicznie do HOCl kwas ten jest silnym czynnikiem bakteriobójczym i przeciwpasożytniczym [Jong i wsp., 1980; Yazdanbakhsh i wsp., 1987; Thomas i wsp., 1995]. Może także reagować z H2O2 wytwarzając tlen singletowy oraz z aminami tworząc bromaminy, w tym bromaminę tauryny.




: Content
Content -> Punktacja uczniów kl. 1-3
Content -> Dane osobowe
Content -> Tworzenie aplikacji mobilnych do monitoringu środowiska nowa specjalność magisterska w języku angielskim
Content -> SzczegóŁowy opis tematu zamówienia
Content -> Port Lotniczy im. Mikołaja Kopernika we Wrocławiu Wroclaw Nicolaus Copernicus Airport Rozkład lotów lato 2012 Flight schedule summer 2012
Content -> Port Lotniczy im. Mikołaja Kopernika we Wrocławiu
Content -> 14 nowych wariantów rolek do zaginania taśm transportowych od igus
Content -> SzczegóŁowy opis zamówienia
Content -> Abc posługi pasterskiej dla kapłana opiekuna/pasterza Wspólnoty ze Szkoły Nowej Ewangelizacji (sne)
Content -> SzczegóŁowy opis przedmiotu zamówienia prowadzonego w trybie przetargu nieograniczonego nr bzp/PN/160/2014


1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11


©absta.pl 2019
wyślij wiadomość

    Strona główna