Toksykologia



Pobieranie 178.69 Kb.
Strona2/3
Data07.05.2016
Rozmiar178.69 Kb.
1   2   3
mikrosomalna – fragmenty błon ze struktór mikrosomów. Z nią związane są enzymy mikrosomalne – biorą udział we wszystkich tych reakcjach ( I fazy). Enzymny te zaliczamy do monooksygenaz – inaczej oksydazy o funkcji mieszanej MFO.
Wśród MFO jest grupa enzymów(ok.200) cytochromów P-450( 450 bo pochłaniają światło o takiej długości). Skłądają się z grupy prostetycznej z jonem Fe ( część niebiałkowa w tym cytochromie). Są połączone mostkiem siarkowym z cysteiną, zkoordynowane z tlenem (połączone wiązaniem koordynacyjnym) i przylączone do białka.
W wyniku Biotransformacji może nastapić:

- detoksykacja – tworzą się produkty o słabszym działaniu toksycznym

np. przemiana morfiny – w normorfine ( ma słabsze dizalnie toksyczne).
- aktywacja metaboliczna – metabolity, które powstają, są bardziej aktywne więc bardziej toksyczne niż produkty wyjsciowe.

Np. z kodeiny – morfina


Do tej grupy bardzo niebezpiecznych metabolitów należą także aldehydy, ketony, epoksydy i wolne rodniki.
REAKCJE METABOLIZMU:
I FAZA:

Zadaniem tych reakcji jest przekształcenie związków do bardziej hydrofilowych ( lepiej rozpuszczalnych) i bardziej reaktywnych – zmiana właściwości związków.


I grupa: mikrosomalne reakcje oksydacyjno – redukcyjne. Zachodzą głownie pod wpływem monooksydenaz z frakcji mikrosomalnej wątroby.

1. hydroksylacja węglowodorów

2. epoksydacja

3. dealkilacja

4. oksydatywna deaminacja

5. N – oksydacja

6. N – hydroksylacja

7. S – oksydacja

8. desulfuracja

9. oksydatywna dehalogenacja

10. redukcja zwiazków nitrowych i azowych

11. redukcyjna dehalogenacja

12. jednoelektronowe reakcje utleniania i redukcji.


  1. hydroksylacja węglowodorów

Hydroksylacja – przyłączenie grupy hydroksylowej
Heksan heksan-2-ol

OH





OH






OH
Aromatyczne ulegają przemianie z naftalenu do fenoli:

OH


O

Podstawnik aminowy kieruje grupę OH w pozycji ‘para’-naprzeciwko, lub’orto’-obok siebie.



OH

O

OH


Anilina p-aminofenol o-aminofenol
W trakcie hydroksylacji może nastapić pzesunięcie podstawnika.

Podstawniki hologenowe(Cl, Br), , , , COOH.




O









Cl

Cl OH


4-chlorofenyloamina 2-chloro-4-hydroksyfenyloamina



  1. Epoksydacja- przyłączenie do podwójnego wiązania atomu tlenu.


O

O





H

Chlorek winylu tlenek chloroetylenu aldehyd chlorooctowy

Metabolity, które powstają są bardzo silnie reaktywne, mutagenne i rakotwórcze.

Epoksydacja ma duze znaczenie w przemianach węglowodorów aromatycznych.



OH


O

NADPH

OH

Hydrolaza

epoksydowa


OH


OH


OH

OH

OH



O

OH

NADPH

OH

Węgloodory te ulegaja w wyniku tego dalszym przemioanom.




  1. Dealkilacja – odłączenie grup alkilowych.

Grupam alkilowa i etylowa i jej odłączenie od np. atomu azotu, tlenu, siarki:






H


O

R





– N R - N R - N



4.Oksydatywna deaminacja – odączenie grupy aminowej i powstanie ketonu.








O

amfetamina


Pod wpływem tlenu nastepuje odłączenie grupy aminowej i utlenienie aminy do ketonu.
5. N – oksydacja – utlenienie III – rzędowych amin do tlenków amin.

Wiązanie koordynacyjne

Metabolity, które powstaja mają charakter silnie zasadowy i są bardziej toksyczne.
6. N – hydroksylacja – I i II rzędowe aminy aromatyczne ulegają przemianie do hydroksyamin zwązkó nitrowych.
NHOH NO


O

Anilina fenylohydroksyloamina nitrozobenzen


Zwiazki wyjściowe są bardzo toksyczne, działają rakotwórczo i methemoglobinotwórczo.
7. S – oksydacja – Dotyczy grup związków takich jak tioetery, polega to na tym, że do siarki zostaje przyłączony tlen. Jest to ciąg reakcji w wyniku których powstaje sulfotlenek (z 1 tlenem) i sulfotlenki ( z tlenami). Produkty które powstają są bardziej toksyczne niż zwązek wyjściowy.

Reakcja ta dotyczy także insektycydów fosfoorganicznych.


8. desulfuracja – odłączenie siarki (insektycydy fosfoorganiczne, tiobarbitury, pochodne tiomocznika). Związki, które powstaja są bardziej toksyczne niż wyjściowe.

Np. metyloparation paradisan(paraosan(?))

Toksyczność tych metabolitów objawia się inhibicją cholinoesterez.
9. oksydatywna dehalogenacja - odlączanie atomów chlorowca.

Atomy chlorowe (halogenowe)

Następuje przylączenie tlenu, potem odłączenie bromu, przylaczenie chloru, i jego odłaczenie,a w jego miejsce wchodzi tlen.

10. redukcja zwiazków nitrowych i azowych

Reakcje te mają zdolność redukcji ksenobiotyków w tym grup nitrowych i azowych.

Grupy nitrowe:

Powstaje grupa aminowa (I rzedowa amina) i produkty pośrednie.


R R



Powstają związki nitrowe i hydroksyloaminy i maja charakter methemoglobinotwórczy.


Grupy związków azowych: są redukowane do odpowiedznich amin (I- rzędowych). Produktem pośrednim są związki hydrozowe.
11. redukcyjna dehalogenacja – odłączenie odpowiedniego atomu halogenu w warunkach beztlenowych, odłaczenie bromu i w jego miejsce wchodzi wodór, potem w miejsce fluoru.

F Cl F Cl



F Cl

F



- C – C – H F – C – C – H C = C

F H

F Br F H


DDT H


OSH




C Cl





DDE

Cl
C Cl




12. jednoelektronowe reakcje utleniania i redukcji.

W organizmach zachodzą tez procesy, gdzie udział biorą tylko pojedyńcze - wolne rodniki – posiadają niesparowane elektrony.




  1. utleniacze jednoelektronowe:






+






  1. redukcja:



__


  1. jednoelektronowe rozczepienie wiązania C – H:






H







Wolne rodniki są bardzo reaktywne i mimo bardzo krótkiego czasu trwania w komórce, działają bardzo toksycznie. Reagują z różnymi makrocząsteczkami komórkowymi (lipidy, kwasy nukleinowe, białka, polisacharydy). Reakcje z białkami i polisacharydami prowadzą do inaktywacji licznych enzymów. Uszkodzenie kwasów nukleinowych (struktury DNA) wywołuje sziałanie mutagenne, rakotwórcze, teratogenne – uszkodzenie płodu. Oddziaływanie na nienasycone lipidy prowadzi do zniszczenia błon biologicznych i uszkodzenie organelli komórkowych.
II grupa: pozamikrosomalne reakcje oksydacyjno – redukcyjne:

Biotransformacja ksenobiotyków zachodzi także przy udziale enzymów miejscowych w mitochondriach i cytozolu wątroby, nerek, płuc i inych narządów oraz w osoczu krwii.

Najważiejsze przemiany oksydacyjno – redukcyjne zachodzące poza fazą mikrosomalną to:


  1. utlenianie alkoholi

  2. utlenianie aldehydów

  3. redukcja aldehydów i ketonów




  1. Utlenianie alkoholi:

Najważniejszą rolę ma enzym dehydrogenaza alkoholowa (ADH). Aktywność tego enzymu jest największa w cytozolu wątroby. Alkohole I – rzedowe utleniają się do aldehydów, alkohole II – rzędowe utleniają się do ketonów.

Np. etanol aldehyd octowy


ADH



Z etanolu zawsze dostajemy aldehyd octowy i może powstać octan, acetylokoenzym A(cykl Krebsa) lub jako produkt do syntezy kwasów tłuszczowych.

Etanol metanol

Aldehyd octowy dehydrogenaza

Alkoholowa

Kwas octowy Aldehyd (aldehyd

mrówkowy=formalina)

Dehydrogenaza

aldehydowa



kwas mrówkowy

Cykl Krebsa

Cykl Krebsa

W zatruciu metanolem odtrutką jest formalina, wtedy blokuje się aldehyd mrówkowy, reakcja zostanie zuzyta na przekształcenie się meytanolu w etanol.

12.04.2005 WYKŁAD 6
GŁÓWNE PROCESY METABOLIZMU KSENOBIOTYKÓW


  1. Wchłanianie (absorpcja)

  2. rozmieszczanie (dystrybucja)

    1. wiązanie

    2. kumulacja

  3. biotransformacja (przemiany chemiczne)

  4. wydalanie ( ew. magazynowane w tkance tłuszczowej)


Toksykokinetyka – odpowiada na pytania co dzieje się z trucizną w organizmie.

Duża toksykokinetyka sprawia, że duża ilość formy aktywnej ksynobiotyków dociera do miejsc oddziaływania.


Toksykodynamika – odpowiada na pytanie, co dzieje się z organizmem pod wpływem trucizny.

Dużą toksykodynamika oznacza, że duża ilość związku dociera do miejsc oddziaływania i wywołuje tam reakcję toksyczną.


Po wniknięciu do organizmu substancje zanieczyszczajace przedostają się przez krew, hemofilię(owady).
Substanja obca musi przeniknąć przez kilka błon biologicznych:

- gruba w naskórku

- pojedyńcza warstwa pęcherzyka

Ksenobiotyk przechodzi następnie przez błony naczyń włosowatych i błonę struktór międzykomórkowych.


MECHANIZMY TRANSPORTU PRZEZ BŁONY:
TRANSPORT

Bez udziału nośników z udziałem nośników




Dyfuzja tr. Przez absorpcja endocytoza tr. Ułatwiony

bierna pary jonowe konwekcyjna tr. aktywny



(przez pory)

1. TRANSPOTR BEZ UDZIAŁU NOŚNIKÓW


Dyfuzja bierna

Większość substancji obcych przechodzi przez błony za pomocą




1   2   3


©absta.pl 2019
wyślij wiadomość

    Strona główna